Dr. Eric Topol
En solo una semana, hemos aprendido más de lo que hemos aprendido en muchos meses de la pandemia de COVID. Ha habido una avalancha de nuevos informes que cubren agujeros críticos en nuestra base de conocimientos. Voy a revisar brevemente aquí los nuevos informes sobre (1) prevalencia; (2) mecanismos y biomarcadores; y (3) tratamientos potenciales.
Predominio
Si bien no faltan estudios que describen los síntomas de la COVID prolongada y estiman su frecuencia, con amplios rangos del 5 % al 35 %, finalmente tenemos uno que capturó los síntomas en miles de personas antes de que se infectaran y los siguió durante meses, con la edad. y controles emparejados por sexo que permanecieron no infectados. Se consideró que el 12,7 % o 1 de cada 8 personas que tenían COVID desarrollaron la afección, ya que hubo un 21,4 % con síntomas persistentes (3-5 meses) en el grupo de COVID en comparación con un 8,7 % en el grupo de control. El exceso de síntomas centrales documentados incluía dolor torácico, dificultad para respirar, dolor muscular, cansancio general y dolores de cabeza.
La cohorte de la población de los Países Bajos no era diversa, el estudio era anterior a Ómicron, la mayoría de las personas no estaban vacunadas y no incluía la evaluación de los síntomas neurológicos como la confusión mental o los relacionados con la salud mental. Ha habido informes de que Long COVID es menos frecuente con Ómicron y se reduce con la vacunación, pero ninguno ha capturado prospectivamente datos de síntomas antes de la infección.
Cualquiera que sea la prevalencia actual de Long COVID con BA.5 en personas que han sido previamente vacunadas por completo sigue siendo incierta. Es muy probable que sea menor, pero incluso los dígitos altos de un solo dígito representan una carga abrumadora de morbilidad crónica y, en demasiadas personas, discapacidad. Recientemente discutí este estudio y el estado actual de Long COVID con Michael Holmes en CNN .
En el frente de las buenas noticias, mientras que el estudio de los Países Bajos fue en adultos, un informe reciente en niños con controles sugirió que Long COVID en niños es de baja prevalencia . Si bien tenía controles emparejados, no hubo una determinación inicial de los síntomas ni un seguimiento prospectivo.
Necesitaremos más estudios en niños y adolescentes para llegar a su verdadera prevalencia, pero es baja y hay un gradiente aún menor con la edad temprana que se ha informado constantemente. Cabe señalar que, aunque la COVID prolongada en niños parece ser rara, un nuevo informe de los CDC sugiere que se duplican las secuelas graves entre los niños afectados, incluida una duplicación de embolia pulmonar , miocarditis o miocardiopatía, trombosis venosa, junto con un mayor riesgo de diabetes y daño renal.
Mecanismos y Biomarcadores
Uno de los mejores estudios de Long COVID acaba de publicarse en forma de preimpresión de un esfuerzo combinado de 2 años en la Facultad de Medicina de Yale, dirigido por mi amiga, la profesora Akiko Iwasaki, y la Facultad de Medicina de Mount Sinai, dirigida por David Putrino. Si bien la cohorte evaluada no fue grande (215 personas), la evaluación de datos fue notablemente profunda y multidimensional, con controles que estaban sanos (HC), convalecientes sin COVID prolongado (CC) y trabajadores de la salud de Yale (HCW) sin COVID prolongado (LC) .
Las capas de datos incluían:
- Citometría de flujo de células mononucleares sanguíneas
- Células T de memoria, células T CD4+ y CD8+
- Anticuerpos contra la proteína espiga del SARS-CoV-2 (con sitios de unión, también conocidos como epítopos, definidos)
- Autoanticuerpos contra proteínas (extracelular, exoproteoma)
- Anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (EBV) y el virus Varicella-Zoster (VZV)
- Varias hormonas incluyendo cortisol y ACTH
Los hallazgos notables incluyen (1) grupos complejos de tres síntomas y resultados informados por el paciente identificados Long COVID con un 94% de precisión; (2) reactivación del virus del herpes (EBV, VZV); (3) anticuerpos múltiples más marcadores inmunitarios celulares consistentes con una mayor activación del sistema inmunitario. Todos estos replican y amplían los hallazgos anteriores.
Notable en este informe fue el uso de inteligencia artificial de aprendizaje automático para dejar que los datos hablen, decirnos cuál fue una característica impulsora que podría separar a las personas de Long COVID de los controles, de la gran cantidad de datos recopilados. Y resultó que había un conductor y era el cortisol, con los datos relevantes resumidos a continuación.
Los niveles de cortisol y ACTH se extrajeron aproximadamente al mismo tiempo en los diferentes grupos, lo cual es importante tener en cuenta ya que están muy influenciados por nuestro reloj circadiano. Los niveles de cortisol fueron «uniformemente bajos» entre las personas con COVID prolongado, como puede ver en la división en el diagrama del extremo derecho, y este marcador fue claramente el predictor más significativo de COVID prolongado (un AUC de 0,96 es bastante sorprendente).
La ACTH debería aumentar si el cortisol es bajo, pero no lo hizo, lo que nos dice que las personas con COVID prolongado tienen una disfunción del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA). El nivel bajo de cortisol se ha observado anteriormente con el síndrome de fatiga crónica (EM/SFC), pero este es el primer informe que refuerza su importancia potencial como base de la COVID prolongada.
Se esperaría que el estrés que inducen los síntomas prolongados de COVID, con la activación persistente del sistema inmunológico en muchos, aumente los niveles de cortisol. Sus bajos niveles pueden vincularse con muchos de los síntomas bien descritos de Long COVID. Pero la base de la disfunción HPA no está clara. ¿Es parte del proceso neuroinflamatorio que pueden ser secuelas de una infección por COVID? La participación directa de la hipófisis por COVID se ha documentado en informes de casos de apoplejía hipofisaria.
Un ensayo reciente especuló sobre el potencial de insuficiencia de las glándulas suprarrenales, pero la falta de ACTH derivada de la hipófisis sugiere que sería secundaria. Si bien se han administrado esteroides empíricos a muchos pacientes que padecen COVID prolongado sin un beneficio claro, también existiría el riesgo del uso de esteroides per se, especialmente cuando se administran durante períodos prolongados, junto con la supresión de la respuesta inmunitaria.
Además, eso no llegaría a la fuente HPA subyacente del problema. Por supuesto, este importante hallazgo requiere una replicación independiente pero, al menos, puede ayudar a sentar las bases para un biomarcador, si no proporciona una pista hacia un tratamiento efectivo.
Lo que me lleva a los tratamientos.
Tratos
Estos fueron revisados en un artículo de Nature por Heidi Ledford. Había 26 ensayos aleatorios diferentes que pudo encontrar, que incluían un popurrí de esteroides, otros agentes antiinflamatorios, terapias basadas en células, medicamentos anticoagulantes, suplementos dietéticos y una gran categoría de «otros».
Primero, para enfatizar, no tenemos terapias para Long COVID que hayan sido validadas. En segundo lugar, todos estos ensayos son bastante pequeños y desproporcionados para las decenas de millones de personas que padecen COVID largo en este momento. Entonces, incluso si uno de estos ensayos «tiene» resultados positivos, se requerirá un ensayo mucho más grande para confirmar el beneficio potencial. En tercer lugar, los ensayos en gran medida no se realizan sobre una base específica de grupo, es decir, se dividen las terapias potenciales para las personas con síntomas de disfunción inmunitaria en comparación con aquellas que tienen predominantemente síntomas de disautonomía (como un aumento rápido y extremo de la frecuencia cardíaca al ponerse de pie).
Es probable que deba haber una coincidencia muy precisa de un tratamiento putativo con el complejo de síntomas de los estudios de cohortes, ya que Long COVID es un mosaico que incluye la desregulación del sistema inmunológico y del sistema nervioso autónomo.
El esfuerzo de investigación más financiado para Long COVID es el proyecto NIH RECOVER con $ 1.15 mil millones de apoyo, pero desafortunadamente, ha sido lento probar cualquier tratamiento, lo que debe hacerse rápidamente y a escala cuando los resultados del piloto son alentadores. Es fantástico que otros grupos estén realizando tantos ensayos aleatorios, pero no estamos tan avanzados como deberíamos para acercarnos a un tratamiento eficaz. Y existe una interacción con la validación de biomarcadores, ya que eso podría proporcionar una métrica objetiva para el impacto de un tratamiento.
En resumen, se informó mucha información nueva sobre Long COVID en cuestión de días. Sería genial mantener este impulso, ahora que estamos llegando a los 3 años de la pandemia.
Tengo muchos colegas que se han visto gravemente afectados y he visto a varios pacientes en mi clínica en las últimas semanas que están debilitados. Desearía tener algo que ofrecerles, pero espero que con el tiempo nos basemos en este reciente arrebato de conocimiento. Si bien no tenemos tratamiento ni biomarcador, la relajación de las pautas de COVID de los CDC es totalmente inútil: mantenerse cauteloso con COVID es el movimiento correcto, y necesitamos desesperadamente mejores herramientas para bloquear las infecciones y la transmisión.
Existe cierta esperanza de que el primer ensayo aleatorizado de vacunas nasales completado con 4000 participantes pueda ser el comienzo de reparar la fuga de vacunas contra las subvariantes de Omicron (actualmente BA.5). El profesor Iwasaki y yo hemos pedido una iniciativa urgente de Operación Vacuna Nasal .