Por Keith Alcorn
Una de cada cinco mujeres había desarrollado síndrome metabólico y poco menos de la mitad desarrolló obesidad clínica después de casi cuatro años de tratamiento con una combinación de dolutegravir, tenofovir alafenamida y emtricitabina, según muestran los resultados finales de 192 semanas del estudio ADVANCE.
En comparación, el 12 % de las mujeres que tomaron dolutegravir/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina en el estudio desarrollaron síndrome metabólico y el 27 % desarrollaron obesidad clínica. Los hombres desarrollaron síndrome metabólico y obesidad clínica en tasas más bajas con ambos regímenes. Los investigadores del estudio calcularon previamente que la mayor incidencia de síndrome metabólico en las personas que toman el régimen que contiene tenofovir alafenamida se traduciría en cuatro casos adicionales de diabetes por cada mil personas tratadas.
Los hallazgos, presentados como un póster de última hora en la 24.ª Conferencia Internacional sobre el SIDA (AIDS 2022) en Montreal, subrayan hasta qué punto los regímenes tomados por millones de personas en países de ingresos altos y bajos podrían conducir a trastornos metabólicos y complicaciones, incluida la diabetes tipo 2, sin un control regular del peso y el metabolismo.
Los hallazgos también destacan la diferencia sustancial en el riesgo de aumento de peso entre las formulaciones nuevas y antiguas de tenofovir.
El estudio ADVANCE fue una gran comparación aleatoria de:
- dolutegravir/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (DTG/TDF/FTC)
- dolutegravir/tenofovir alafenamida/emtricitabina (DTG/TAF/FTC)
- efavirenz/tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (EFV/TDF/FTC).
El estudio se diseñó para evaluar la eficacia y la seguridad de dolutegravir en una población sudafricana mientras el país se preparaba para introducir el fármaco, y para evaluar si una columna vertebral de nucleósidos que contenía la formulación más nueva de tenofovir (TAF) reducía el riesgo de toxicidad renal y ósea. en ese escenario.
Los resultados de eficacia a las cuarenta y ocho semanas mostraron que ambos regímenes basados en dolutegravir no fueron inferiores al régimen basado en efavirenz. Sin embargo, el estudio también encontró una mayor incidencia de aumento de peso, medido por cambios en el índice de masa corporal (IMC), peso absoluto y aparición de obesidad, en personas que recibieron dolutegravir, especialmente en aquellas aleatorizadas para recibir DTG/TAF/FTC.
El seguimiento posterior de 96 semanas confirmó la asociación entre el régimen que contenía TAF y un mayor aumento de peso. Otros estudios también identificaron una relación entre TAF y un mayor aumento de peso, en particular un estudio de cohorte internacional de más de 14 000 personas y un gran estudio estadounidense de personas que cambiaron de TDF a TAF . Ese estudio no encontró diferencias significativas en el aumento de peso según el tercer agente utilizado: las personas que tomaron un inhibidor de la integrasa aumentaron solo un poco más de peso que las personas que tomaron un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.
El profesor Francois Venter y sus colegas presentaron los resultados finales de 192 semanas de ADVANCE, que muestran que aproximadamente cuatro años después de la aleatorización, las personas que tomaban el régimen que contenía TAF habían ganado poco menos de 9 kg, en comparación con 5,8 kg para las personas que tomaban DTG/TDF/FTC y 3,3 kg. kg para personas que toman EFV/TDF/FTC.
Las personas que tomaban el régimen que contenía TAF tenían significativamente más probabilidades de desarrollar obesidad clínica en la semana 192 (definida como un IMC de 30 o más). El veintinueve por ciento de los que tomaron el régimen que contenía TAF había desarrollado obesidad clínica al final del estudio en comparación con el 21 % que tomaba DTG/TDF/FTC y el 15 % que tomaba EFV/TDF/FTC (p<0,001). Las mujeres desarrollaron obesidad clínica con todos los regímenes con más frecuencia que los hombres y esta diferencia fue especialmente pronunciada en las mujeres que tomaron el régimen que contenía TAF. El cuarenta y tres por ciento de las mujeres que tomaban el régimen que contenía TAF desarrollaron obesidad clínica en comparación con el 27 % que tomaba DTG/TDF/FTC y el 20 % que tomaba EFV/TDF/FTC (p<0,001).
Las personas que tomaban el régimen que contenía TAF tenían al menos tres veces más probabilidades de volverse clínicamente obesas al final del estudio en comparación con las personas que tomaban el régimen que contenía efavirenz (índice de riesgo 3,28), mientras que las que tomaban DTG/TDF/FTC no tenían un riesgo elevado de obesidad en comparación con las personas que toman el régimen que contiene efavirenz (HR 1,48, IC del 95 % 0,91-2,41, p=0,112).
El aumento de peso fue mayor durante las primeras 48 semanas de tratamiento.
El desarrollo de obesidad clínica también fue predicho por un IMC más alto al ingresar al estudio (HR 1,82), una carga viral inicial más alta (HR 1,97 por log 10 más alto) y ser mujer (HR 2,14).
La obesidad clínica se asocia con un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico, lo que a su vez aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico se define como obesidad central más al menos dos de los siguientes factores: triglicéridos elevados o medicación para tratar; colesterol HDL reducido o tratamiento para esta anormalidad lipídica; aumento de la presión arterial o tratamiento para ello o aumento de la glucosa en plasma o tratamiento para ello.
En el estudio ADVANCE, las mujeres y las personas que tomaban el régimen que contenía TAF tenían significativamente más probabilidades que otras de haber desarrollado síndrome metabólico al final del estudio. El 20 % de las mujeres que tomaron el régimen que contenía TAF desarrollaron síndrome metabólico durante el estudio en comparación con el 7 % de los hombres, mientras que el 12 % de las mujeres y el 6 % de los hombres que tomaron DTG/TDF/FTC desarrollaron síndrome metabólico.
Los hallazgos del estudio sugieren que es más probable que la combinación de dolutegravir y TAF conduzca a un aumento de peso sustancial que las combinaciones que contienen TDF. No está claro si TAF promueve el aumento de peso o simplemente elimina cualquier barrera farmacológica para el aumento de peso . Varios estudios han sugerido que tanto el efavirenz como el TDF suprimen el aumento de peso después de iniciar el tratamiento; por ejemplo, los estudios en mujeres embarazadas mostraron que las mujeres con los niveles sanguíneos más altos de efavirenz aumentaron menos de peso después de comenzar el tratamiento durante el embarazo, y que el aumento de peso observado después de comenzar el tratamiento con inhibidores de la integrasa refleja la tasa natural de aumento.
Varios otros estudios realizados en África y presentados en AIDS 2022 mostraron que el tratamiento basado en dolutegravir se asocia con un mayor aumento de peso. NAMSAL, realizado en Camerún, fue una comparación aleatoria de dolutegravir/TDF/lamivudina o efavirenz en dosis más bajas (400 mg) más TDF/lamivudina. Los resultados de 48 semanas de NAMSAL informados anteriormente mostraron que la combinación de cualquiera de los medicamentos con tenofovir y lamivudina resultó en tasas similares de supresión viral. El seguimiento de cuatro años presentado en AIDS 2022 mostró que las mujeres que tomaron dolutegravir ganaron una mediana de 8 kg, en comparación con un aumento de peso de 5 kg en las mujeres que tomaron efavirenz 400 mg.
En Zimbabue, los investigadores observaron las tendencias de peso en 7047 adultos que comenzaron o cambiaron el tratamiento entre 2008 y 2021, y compararon los resultados en personas que tomaban dolutegravir, efavirenz o atazanavir/ritonavir. El estudio encontró que las personas que tomaron dolutegravir ganaron de dos a cuatro veces más peso que las personas que tomaron efavirenz o atazanavir/ritonavir. Las mujeres habían ganado una mediana de 4,63 kg dos años después de comenzar o cambiar a dolutegravir, en comparación con 1,21 kg para las mujeres que tomaban efavirenz y 1,61 kg para las mujeres que tomaban atazanavir/ritonavir. El aumento de peso con dolutegravir fue más rápido en el primer año pero continuó en el segundo año, mientras que con otros regímenes el aumento de peso se estabilizó después del primer año.
El Dr. Tinei Shamu de la Clínica Newlands, Harare, al presentar estos hallazgos, señaló que el impacto potencial del aumento de peso no se limita al riesgo cardiovascular. Si bien algunas personas pueden aceptar el aumento de peso como una señal de una mejor salud, el aumento de peso también puede afectar la autoimagen, la adherencia y las actitudes hacia la vida con el VIH y la medicación a largo plazo.