Los ensayos controlados aleatorios rigurosos y la revisión por pares siguen siendo esencialeS

Por Michael Carter

Las afirmaciones ampliamente divulgadas sobre la efectividad de los medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de COVID-19 tienen una base de evidencia extremadamente pobre, escribieron dos doctores senior en VIH en HIV Medicine la semana pasada. El análisis de los autores muestra que los ensayos clínicos rigurosos y la revisión por pares siguen siendo esenciales durante la actual emergencia sanitaria mundial.

“Destacamos algunas de las estrategias de tratamiento y prevención basadas en antirretrovirales para COVID-19, donde la histeria puede haber superado la objetividad”, escriben la Dra. Laura Waters del Mortimer Market Center, Londres, y el profesor Jürgen Rockstroh de la Universidad de Bonn. “El acceso previo a la publicación, la rápida difusión en línea y en redes sociales de conclusiones (válidas y de otro tipo), y la velocidad vertiginosa a la que los organismos nacionales e internacionales incluyen nuevos hallazgos en su orientación, crean un ambiente plagado de propagación de mitos”.

Los autores reconocen que la epidemia de COVID-19 requiere una respuesta de salud urgente y que la reutilización de los medicamentos existentes para tratar enfermedades infecciosas emergentes no es nada nuevo. Sin embargo, advierten que “la reutilización de fármacos no niega la necesidad de alguna validación preclínica, sin embargo, a pesar de esto, se están realizando ensayos de fase 3 para fármacos que aún no han demostrado ninguna actividad in vitro [de laboratorio o laboratorio] o modelo animal contra el SARS- CoV-2 “, el virus que causa la enfermedad COVID-19.

Además, Waters y Rockstroh enfatizan que la reutilización prematura puede causar un daño muy real, creando escasez que niega el acceso a tratamientos para personas con afecciones para las cuales los medicamentos tienen eficacia comprobada, así como efectos secundarios imprevistos.

El inhibidor de la proteasa lopinavir / ritonavir fue el primer antirretroviral propuesto como terapia potencial para COVID-19, luego de su uso contra el Síndrome Respiratorio Agudo Severo (SARS) y el Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS), ambos también causados ​​por coronavirus. Sin embargo, la base de evidencia para su uso contra el SARS y el MERS es extremadamente débil. Los autores encontraron solo diez estudios publicados, seis de los cuales fueron informes de casos únicos. La evidencia publicada para el uso de lopinavir / ritonavir para COVD-19 no fue mucho mejor. Waters y Rockstroh identificaron 14 estudios, que comprenden tres informes de casos únicos, una pequeña serie de casos, ocho estudios de cohorte retrospectivos (con un total de solo 408 individuos y no se informaron beneficios claros) y dos ensayos controlados aleatorios.

El primer ensayo aleatorizado incluyó pacientes con enfermedad leve / moderada. Los investigadores concluyeron que la monoterapia con lopinavir / ritonavir no proporcionó ningún beneficio adicional sobre el estándar de atención. El segundo estudio involucró a personas hospitalizadas debido a COVID-19 grave. Lopinavir / ritonavir no tuvieron ningún beneficio en términos de mejoría clínica o aclaramiento viral. Sin embargo, existe cierta evidencia de que las personas que recibieron el inhibidor de la proteasa tuvieron mejores resultados, si el tratamiento se inició temprano (dentro de los doce días posteriores a la aparición de los síntomas de COVID-19). Este hallazgo se consideró digno de consideración y muchos más ensayos que analizan el uso de lopinavir / ritonavir están reclutando actualmente o son inminentes.

Los autores señalan que existe evidencia en probeta de la eficacia de lopinavir / ritonavir contra el SARS-CoV-2. Pero la concentración de la droga necesaria para inhibir el virus es entre 4000 y 8000 mayor que la necesaria para el VIH. El riesgo de efectos secundarios, incluidas las toxicidades hepáticas, limitará el uso de dosis más altas de lopinavir / ritonavir para tratar la COVD-19.

Los informes anecdóticos circularon sobre la efectividad del inhibidor de la proteasa darunavir contra COVID-19. Esto provocó que su fabricante emitiera una declaración diciendo que no había evidencia de laboratorio que respaldara la actividad del medicamento contra el SARS-CoV-2 y que el medicamento no mostró ningún beneficio en un estudio pequeño de un solo brazo. Sin embargo, hay dos estudios de fase III que investigan el uso de darunavir para COVID-19 (uno en curso y otro planificado).

El inhibidor de proteasa atazanavir tiene actividad in vivo contra SAR-CoV-2, pero aparentemente no hay ensayos en curso que exploren su uso para COVID-19.

Los antirretrovirales también se han explorado para la prevención de COVID-19. Hubo informes anecdóticos de menos casos de COVID-19 grave entre las personas VIH positivas en España. Esto impulsó el diseño de un gran estudio aleatorizado en el que participaron trabajadores de la salud en España, explorando la seguridad y la eficacia de tenofovir / emtricitabina con dosis bajas de hidroxicloroquina como profilaxis con COVID-19.

Un estudio en Nueva York sugirió que el número de personas con VIH hospitalizadas por COVD-19 fue menor de lo esperado. Sin embargo, la diferencia fue pequeña y no tuvo en cuenta los factores que se sabe que influyen en el riesgo y la gravedad de la enfermedad COVID-19, como la edad, el estado sociodemográfico y las prácticas de distanciamiento social. Además, ha habido numerosos casos de COVID-19 en personas con VIH que toman tenofovir.

“La concentración de lopinavir / ritonavir necesaria para inhibir el SARS-CoV-2 es entre 4000 y 8000 mayor que la necesaria para el VIH”.

No hay datos de laboratorio para mostrar la actividad de tenofovir contra el SARS-CoV-2. Aunque el medicamento tiene propiedades inmunomoduladoras, Waters y Rockstroh advierten que esto puede ser perjudicial para las personas con perfiles inflamatorios inducidos por COVID-19. Destacan que los resultados de los ensayos clínicos son necesarios antes de que se pueda recomendar tenofovir / emtricitabina para la profilaxis con COVID-19.

Los medicamentos contra la malaria cloroquina e hidroxicloroquina también tienen propiedades inmunomoduladoras y por lo tanto, se han considerado como tratamientos COVID-19. Estudios previos que los utilizaron para tratar infecciones virales como el VIH y la chikungunya mostraron que su uso estaba asociado con daños.

“Desafortunadamente, un estudio pequeño y mal diseñado con puntos finales no clínicos e histeria mediática ha llevado a la hidroxicloroquina y a la azitromicina (el fármaco con el que se asocia) como los dos principales tratamientos para COVID-19”, señalan los autores. La rápida inclusión de hidroxicloroquina y azitromicina en las pautas de tratamiento de COVID-19 sería “lo suficientemente valiente si la combinación de drogas fuera inofensiva”, pero señalan que puede causar efectos secundarios cardíacos, y que un estudio reciente de COVID-19 se detuvo por este motivo .

“Cuando se trata de una enfermedad nueva, no debemos olvidar la jerarquía de evidencia que debe guiar la interpretación de los ensayos, en particular, el modelado de medicamentos, como hemos señalado, puede ser un mal predictor del resultado clínico”, concluyen Waters y Rockstroh. “Si bien el proceso de revisión por pares puede ser defectuoso, ofrece un búfer que filtra algunas de las afirmaciones COVID-19 más absurdas y, en nuestra opinión, continúa desempeñando un papel importante”.Referencias

Waters L y Rockstroh JK. Medicamentos antirretrovirales contra el VIH en la investigación de COVID-19: promesas y riesgos. Un artículo de opinión .

En: http://www.aidsmap.com/news/jun-2020/very-weak-evidence-base-antiretrovirals-treatment-and-prevention-covid-19-say-senior