El taller se enfoca en formas de reducir costos y ampliar el alcance de la terapia génica

28 DE AGOSTO DE 2019 • POR SABIN RUSSELL / FRED HUTCH NEWS SERVICE

El experto en terapia génica Fred Hutch, el Dr. Hans-Peter Kiem (centro), habla con el científico personal Dr. Chris Peterson (izquierda) y el investigador de la Universidad de Pensilvania, el Dr. James Riley, durante un descanso en la 5ª Conferencia sobre Terapia Celular y Genética para la cura del VIH, que tuvo lugar del 22 al 23 de agosto en Seattle.

Foto de Robert Hood / Fred Hutch News Service

Animados por una muestra de apoyo de la Fundación Bill y Melinda Gates, más de 150 de los principales expertos mundiales en el uso de la terapia génica para curar el VIH se reunieron en Seattle la semana pasada para investigar su investigación y avanzar una idea audaz: hacer estos terapias curativas de bajo costo y accesibles para pacientes en todas partes.

Organizado por el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson y derrotar al VIH, la quinta conferencia sobre terapia celular y genética para la cura del VIH atrajo a un cuerpo internacional de investigadores que abordan este desafío: los medicamentos antivirales pueden detener la infección por VIH, pero debido a que el virus se esconde silenciosamente dentro de las células inmunes de un paciente, rugirá si el tratamiento se detiene.

El objetivo es librar al cuerpo de estos depósitos de virus latentes, de una vez por todas. La perspectiva de que las tecnologías eventualmente puedan hacer esto económicamente llevó a la Fundación Gates para apoyar parte de la conferencia de este año.

Las conferencias de terapia génica se inspiraron en la prueba viviente de que los humanos pueden curarse del VIH. En 2007, el nativo de Seattle Timothy Ray Brown , que tenía VIH y estaba luchando contra el cáncer en Berlín, recibió el primero de dos trasplantes de células madre de sangre para la leucemia. Las células madre se eligieron de donantes que portaban dos copias de una mutación genética que confiere resistencia natural al VIH. Los trasplantes no solo curaron su leucemia, sino que convirtieron a Brown en la primera persona en el mundo en curarse del VIH.

Doce años después de suspender los medicamentos antivirales, todavía no muestra signos del virus. Este año, se consideró que otros dos pacientes con cáncer VIH positivo en Europa estaban en remisión después de trasplantes similares que contenían genes bloqueadores del VIH. Un paciente en Londres ha estado sin medicamentos antivirales durante 22 meses, mientras que otro en Dusseldorf, Alemania, no muestra signos de rebote viral después de suspender el tratamiento hace ocho meses.

El virólogo Fred Hutch, Dr. Keith Jerome, fue el anfitrión de la conferencia. También está investigando el uso de técnicas de edición de genes para curar reservorios latentes de virus del herpes humano.

Esos éxitos siguen estando muy lejos de hacer que una cura de terapia génica sea accesible para los 38 millones de personas que viven con el virus. , La mayoría de los cuales viven en regiones pobres de África, pero han enardecido a científicos que han mantenido este sueño durante décadas.

«No creo que esto sea un pastel en el cielo», dijo el coanfitrión de la conferencia, el Dr. Hans-Peter Kiem , un médico de trasplantes que ocupa la Cátedra de la Familia Stephanus para Terapia Celular y Genética en Fred Hutch. «Creo que se puede hacer.»

Su sueño es que los genes que combaten el VIH se entreguen a los pacientes mediante una sola inyección. Los genes pueden ser transportados dentro del cuerpo por virus inofensivos que podrían atacar las células inmunes del paciente. Su carga genética esencialmente reprogramaría estas células para bloquear o destruir reservorios de VIH. Al igual que Brown, estos pacientes ya no necesitarían tomar medicamentos antivirales y, a todos los efectos prácticos, se curarían.

Se necesitarán una serie de avances importantes para hacer posible una cura asequible para el VIH, pero es una visión que se ha reforzado con avances tentadores en el laboratorio y la clínica, lo que está despertando interés en un puñado de empresas y llamó la atención de las Puertas. Fundación.

«Hay un impulso comercial para sacar la ciencia que está saliendo de esta sala y ponerla en el campo para que las personas con VIH puedan curarse», dijo el Dr. Mike McCune, quien se unió a la Fundación Gates el año pasado como su asesor principal para Global Health.

Como investigador de VIH / SIDA en la Universidad de California, San Francisco, estuvo involucrado durante los días más sombríos de la epidemia de SIDA allí en la década de 1980 y fue uno de los primeros en trabajar en un tratamiento de terapia génica para el VIH.

«Se han hecho muchos avances en la terapia celular y genética para el VIH en los últimos 30 años», dijo. «Y ahora hay compañías que se están formando, pensando que pueden llegar a un plan de negocios, que no era posible hasta hace poco».

El Dr. Mike McCune (izquierda), asesor principal de Salud Global de la Fundación Bill y Melinda Gates, habla con un investigador en la conferencia de Curación del VIH en Seattle.

McCune dijo que el interés del sector empresarial es esencial para traducir los descubrimientos de laboratorio en terapias para pacientes. Él cree que los enfoques de terapia génica para curar los trastornos sanguíneos, como la enfermedad de células falciformes, que están construyendo un historial de éxito en los ensayos clínicos, sentarán las bases para un mayor interés comercial en la cura del VIH. Hasta que eso suceda, él cree que la Fundación Gates puede marcar la diferencia.

«El objetivo de esta reunión es preguntar cómo podemos hacer eso en partes del mundo con recursos limitados donde el reembolso a esas compañías no estará disponible», dijo McCune.

El segundo día de la conferencia, la fundación patrocinó un taller altamente técnico dedicado a la terapia génica «in vivo». Ahí es donde la acción de la ingeniería genética para combatir el VIH tiene lugar dentro del cuerpo del paciente, en lugar de en un vial de laboratorio o en una sala de operaciones. Esta es la tecnología, altamente experimental hoy en día, que eventualmente podría cumplir ese sueño de ofrecer una cura para el VIH, de forma económica, con una sola inyección.

Un enfoque, en desarrollo por  el diseñador de proteínas de la Universidad de Washington Dr. David Baker, implica construir portadores de proteínas a nanoescala de genes supresores del VIH. Infinitamente pequeños, se pueden personalizar para buscar células inmunes, penetrar en su superficie celular y liberar su carga en el núcleo, donde se encuentran los genes de la célula.

Baker admitió que esta tecnología no sería competitiva hoy con otros métodos discutidos en la conferencia. Sin embargo, dijo que debido a que estas proteínas son fáciles de producir y muy químicamente estables, podrían, después de superar obstáculos técnicos significativos, convertirse en una forma asequible de llevar la terapia génica a áreas remotas del mundo.

«No te hagas ilusiones mucho», dijo Baker. «Todavía es temprano».

El Dr. David Baker, científico de la Universidad de Washington, un reconocido experto en el diseño de proteínas artificiales, discutió cómo estas nanopartículas creadas en laboratorio podrían usarse en la terapia génica para curar el VIH.

Más cerca en el horizonte están las tecnologías que agrupan los genes que luchan contra el VIH dentro de las capas proteicas de los virus, que aprovechan el método preferido de la naturaleza para deslizar el ADN extraño en la maquinaria genética de una célula. En numerosas presentaciones, una familia conocida como virus adenoasociados, o AAV, surgió como los vehículos más favorecidos, y los investigadores están ocupados rediseñando estas partículas para que sean más eficientes en el transporte de su carga, entregándola a los lugares correctos y menos probable. provocar el sistema inmune de un paciente para atacarlo.

«Hay que adaptar y optimizar», dijo el Dr. Hildegard Büning, de la Escuela de Medicina de Hannover en Alemania. «Tenemos que enseñar al vector viral a hacer su trabajo».

Los AAV son virus inofensivos, pero los investigadores también están analizando el uso de versiones reducidas de errores más desagradables, como los virus Nipah y el sarampión, como vehículos para administrar moléculas terapéuticas en lugar de enfermedades.

Investigador de la Universidad de Washington, Dr. André Liebermostró un enfoque alternativo usando adenovirus, que causa síntomas similares al resfriado en las personas. Usando solo la cáscara del virus como contenedor, el microbio vaciado de sus genes, en estudios preclínicos es capaz de transportar genes a las células inmunes del cuerpo y tratar los trastornos de las células sanguíneas y el cáncer. Estos virus modificados pueden liofilizarse y enviarse, y tienen otra ventaja: menor costo.

«Es muy simple hacer estos vectores», dijo Lieber. «El procedimiento dura seis horas y el costo por paciente basado en las estimaciones de mi laboratorio sería de aproximadamente $ 3,000».

Durante la conferencia de dos días, los científicos presentaron su trabajo sobre una amplia variedad de estrategias para identificar y destruir reservorios latentes de VIH, un problema identificado hace más de dos décadas por el laboratorio del Dr. Robert Siliciano de la Universidad Johns Hopkins , el orador principal del evento. . Incluyen un trabajo continuo para hacer que el trasplante de genes de resistencia al VIH sea más simple y seguro, y exploraciones de diferentes técnicas para editar los genes de las células inmunes para que sean resistentes al VIH.

La terapia con células T, en la que las células inmunes de un paciente se seleccionan o se reprograman genéticamente para atacar el cáncer, se está explorando como una técnica para atacar los reservorios de VIH latente. La científica de inmunoterapia Fred Hutch, Dra. Aude Chapuis, señaló que comenzó su carrera como científica del VIH explorando formas de conseguir que las células T se dirijan a las células infectadas con el VIH. No funcionó, pero ella describió cómo su trabajo actual en el ajuste de las células T como «asesinos en serie» del carcinoma de células de Merkel podría informar la investigación más reciente para convencer a esas células para que se dirijan al VIH. «Es agradable ver que las cosas están volviendo», dijo.

Entre los desafíos que enfrenta la investigación de la cura del VIH se encuentra cómo reclutar voluntarios para los primeros ensayos esenciales de estas terapias genéticas, que pueden competir en complejidad con los tratamientos de trasplante para el cáncer. Dado el control del virus que proporcionan los medicamentos antivirales, los posibles participantes deben sopesar los riesgos y beneficios de unirse a un ensayo. Laurie Sylla, miembro de la junta asesora de la comunidad derrotHIV, discutió un estudio de grupos focales de Seattle que encontró una considerable cautela por parte de los pacientes potenciales.

«La gente tenía miedo de cambiar lo que sentían que ya estaba funcionando para ellos», dijo. Otro comentario del grupo de enfoque que relató fue: «Dáselo a Magic Johnson, y luego veremos cómo me siento al respecto».

Laurie Sylla, miembro de la junta asesora de la comunidad derrotHIV, discutió un estudio de grupo focal de Seattle sobre posibles participantes en ensayos clínicos para curar el VIH.

Uno de los estudios presentados utilizó una tecnología llamada nucleasa de dedos de zinc, una especie de herramienta de corte de ADN, para modificar los genes de las células inmunes. Fue el primer ensayo en humanos que usó la edición de genes para bloquear el VIH y fue diseñado para conferir el mismo tipo de resistencia al VIH que se encuentra naturalmente en los donantes de células administradas a Brown y los pacientes en Londres y Dusseldorf.

A ocho pacientes VIH positivos se les extrajeron las células inmunes, se modificaron genéticamente en un laboratorio con esta herramienta de corte y luego se restauraron en sus cuerpos en City of Hope en Duarte, California. El estudio encontró que el procedimiento era seguro, pero solo editó alrededor del 2% de las células, una decepción.

«Para una estrategia de cura, no está lista, pero es un comienzo», dijo el investigador de la Ciudad de la Esperanza, Dr. John Zaia..

Matt Chappell, un trabajador social de San Francisco que fue uno de los ocho participantes en el juicio, asistió a la conferencia y habló en una reunión previa a la conferencia.Sobre su experiencia. Aunque el experimento no curó su VIH, decidió dejar de tomar sus medicamentos contra el VIH desde el ensayo, y su salud es estable.

«Los ensayos no son tratamiento», dijo Chappell. “Puede obtener un beneficio, y puede que no. Participé porque esta pregunta necesitaba ser respondida en VIH, no con la expectativa de que de alguna manera me curaría ”.

El virólogo de Fred Hutch, Dr. Keith Jerome , co-anfitrión de estas cinco conferencias desde que se celebró la primera en 2014, señaló que las tecnologías de edición de genes que pueden funcionar contra el VIH también se pueden aplicar para abordar otros problemas de salud. Su propio laboratorio Fred Hutch está utilizando tecnologías de edición de genes para erradicar los focos de infección latente con el virus del herpes humano.

Jerome estaba complacido por la participación y el entusiasmo de los científicos en la reunión, y por la oportunidad de discutir estas tecnologías con investigadores de ideas afines.

«Hans-Peter y yo una vez percibimos una falta de énfasis en la terapia celular y genética para el VIH», dijo Jerome. «Estoy agradecido de ver el campo gravitar hacia nuestra visión». 

En: https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/08/hiv-cure-gene-therapy.html