Por Liz Scherer
Plagada de salidas en falso, algunas esperanzas frustradas, pero quizás con un rayo de luz en el horizonte, la carrera para encontrar un tratamiento eficaz para el COVID-19 continúa. En el último recuento , más de 300 tratamientos y 200 vacunas se encontraban en desarrollo preclínico o clínico (sin mencionar los numerosos agentes existentes que se están evaluando para su reutilización).
También hay un interés renovado en la terapéutica de cannabinoides , en particular, el agente no psicoactivo cannabidiol (CBD) y la perspectiva de su modulación inflamatoria y otros índices clínicos asociados a enfermedades, incluida la carga viral inducida por el SARS-CoV-2, la hiperinflamación, la tormenta de citocinas y elsíndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA).
Afectada durante mucho tiempo por barreras regulatorias, políticas y financieras, la capacidad potencial del CBD para hacer retroceder la inflamación relacionada con COVID-19 podría abrir puertas que han estado cerradas durante años para los investigadores del CBD.
¿Por qué CBD y por qué ahora?
El CBD y las terapias resultantes han estado plagados de una complicada asociación con el consumo de cannabis recreativo. Han pasado solo 2 años desde que las terapias basadas en CBD se trasladaron a la medicina convencional: la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la solución oral de Epidiolex para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gastaut y el síndrome de Dravet, y en agosto, la FDA la aprobó para la esclerosis tuberosa.
El mecanismo de acción del CBD no se ha dilucidado por completo, pero sobre la base de su papel en las respuestas inmunitarias, bien descrito en investigaciones que abarcan más de dos décadas, no es sorprendente que los investigadores de cannabinoides se hayan lanzado al ruedo de desarrollo de fármacos COVID-19.
Dra. Jenny Wilkerson
El potencial antiinflamatorio del CBD es sustancial y parece estar relacionado con el hecho de que comparte 20 dianas proteicas comunes a las vías relacionadas con la inflamación, Jenny Wilkerson, PhD, profesora asistente de investigación en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Florida, Gainesville, Florida, explicó a Medscape Medical News .
Entre los diversos ensayos que se están reclutando actualmente o están en curso, hay uno que está programado para completarse este otoño. CANDIDATE (Cannabidiol para pacientes con COVID-19 con COVID-19 leve a moderado) es un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego dirigido por investigadores brasileños de la Universidad de Sao Paulo. El estudio, que comenzó el reclutamiento en agosto pasado, inscribió a 100 pacientes, 50 en el grupo de tratamiento activo (que recibieron 300 mg diarios de CBD encapsulado durante 14 días más terapia farmacológica [antipiréticos] y medidas clínicas) y 50 que recibieron placebo.
El resultado primario tiene como objetivo ayudar a aclarar el papel potencial del CBD oral para prevenir la progresión de la enfermedad COVID-19, modificar los índices clínicos asociados a la enfermedad y modular los parámetros inflamatorios, como la tormenta de citocinas, según el investigador principal, José Alexandre de Souza Crippa, MD, PhD, profesor de neuropsicología de la Facultad de Medicina de Ribeirao Preto de la Universidad de São Paulo en Brasil, en la descripción del estudio en Clinicaltrials.gov. Crippa se negó a proporcionar información adicional sobre el ensayo en un correo electrónico a Medscape Medical News .
Calmar o prevenir la tormenta
Mientras Crippa y sus colegas concluyen su ensayo de CBD en Sudamérica, varios investigadores norteamericanos y canadienses buscan aclarar y abordar uno de los aspectos terapéuticamente más desafiantes de la infección por SARS-CoV-2: la respuesta hiperinflamatoria orquestada por macrófagos pulmonares .
Aunque la hiperinflamación no es exclusiva de la infección por SARS-CoV-2, la gravedad de la enfermedad y la mortalidad relacionada con COVID-19 se han relacionado con este aumento rápido y prolongado de citocinas inflamatorias (p. Ej., Interleucina 6 [IL-6], IL-10, factores de necrosis tumora l[TNF] y quimiocinas) y la tormenta de citocinas.
Dra. Cecilia Costiniuk
«Cuando estimula los receptores CB2 (involucrados en la lucha contra la inflamación), obtiene una liberación de las mismas citoquinas inflamatorias que están involucradas en COVID», Cecilia Costiniuk, MD, profesora asociada e investigadora del Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad McGill, Montreal, Canadá, dijo a Medscape Medical News .
«Entonces, si puede actuar sobre este receptor, podría reducir la liberación de esas citocinas dañinas que están causando SDRA, daño pulmonar, etc.», explicó. Dirigirse a estos mediadores inflamatorios ha sido una estrategia clave en la investigación destinada a reducir la gravedad de COVID-19 y la mortalidad relacionada, que es donde entra en juego el CBD.
Dr. Babak Baban
«El CBD es un regulador inmunológico. Mantiene el motor [inmunológico] encendido, pero no presiona el acelerador y no presiona el freno por completo», dijo Babak Baban, PhD, profesor e inmunólogo de Dental College of Georgia en la Universidad de Augusta, dijo a Medscape Medical News .
Para explorar la eficacia del CBD para reducir las reacciones inflamatorias hiperactivadas, Baban y sus colegas examinaron el potencial del CBD para mejorar el SDRA en un modelo murino. El grupo dividió a los ratones machos de tipo salvaje en grupos de tratamiento, control y simulación.
El grupo simulado recibió solución salina tamponada con fosfato intranasal; los grupos de tratamiento y de control recibieron un análogo de ARN bicatenario poliriboinosínico: ácido policitidílico (poli I: C) (100 µg diarios durante 3 días) para simular la tormenta de citocinas y los síntomas clínicos del ARDS.
Después de la segunda dosis de poli I: C, el grupo de tratamiento recibió 5 mg / kg de CBD por vía intraperitoneal cada dos días durante 6 días. Los ratones se sacrificaron el día 8.
Los resultados del estudio , publicados en julio en Cannabis and Cannabinoid Research , confirmaron por primera vez que el modelo poli I: C simulaba la tormenta de citocinas en el SDRA, reduciendo la saturación de oxígeno en sangre hasta en un 10% (de ± 81,6% a ± 72,2%).
El CBD administrado por vía intraperitoneal pareció revertir estas tendencias similares al ARDS. «Observamos una mejora significativa en la linfopenia grave, una leve disminución en la proporción de neutrófilos a células T y reducciones significativas en los niveles de [factores inflamatorios e inmunes] IL-6, IFN-𝛾 [interferón gamma] y en TNF- ɑ después de la segunda dosis de CBD «, dijo Baban.
También hubo una marcada regulación a la baja en la infiltración de neutrófilos y macrófagos en el pulmón, lo que llevó a la restauración parcial de la estructura y la morfología pulmonar. Los investigadores escriben que esto sugiere «un papel contrainflamatorio del CBD para limitar la progresión del SDRA».
Los hallazgos adicionales de un estudio de seguimiento publicado a mediados de octubre «proporcionan datos sólidos de que el CBD puede afirmar parcialmente su impacto beneficioso y protector a través de su regulación del péptido apelina», escribió Baban en un correo electrónico a Medscape Medical News .
«Apelin también puede ser un biomarcador confiable para el diagnóstico temprano de SDRA en general, y en COVID-19 en particular», escribió.
Continúan las preguntas sobre la respuesta a la dosis y si el CBD solo o en combinación con otros fitocannabinoides es más eficaz para tratar el COVID-19. El tiempo tampoco está claro.
Baban explicó que, como resultado de la naturaleza bifásica de COVID-19, el «punto óptimo» parece ser justo antes de que la respuesta inmune innata progrese hacia una respuesta impulsada por la inflamación y ocurra daño pulmonar fibrótico.
Pero Wilkerson no está tan convencido. Dijo que, al igual que con un termostato, el sistema endocannabinoide necesita ajustes para colocarlo en el lugar correcto, es decir, para lograr la homeostasis inmunológica. La tormenta de citocinas COVID es altamente impredecible, agregó, diciendo: «En este momento, el momento para controlar la tormenta de citocinas COVID es realmente un objetivo en movimiento».
¿Es la seguridad una preocupación?
Se espera que surjan preguntas de seguridad, especialmente en relación con COVID-19. El CBD no está exento de riesgos y una talla no sirve para todos. Los estudios de CBD en humanos informan efectos gastrointestinales y somnolientos, así como interacciones farmacológicas.
Los hallazgos de una revisión sistemática reciente de ensayos controlados y aleatorizados de CBD respaldan la tolerabilidad general, lo que sugiere que los eventos adversos graves son poco frecuentes. Se cree que tales eventos están relacionados con interacciones farmacológicas más que con el CBD en sí. Por otro lado, no es intoxicante y no parece haber potencial de abuso.
«En general, se tolera bien», dijo Wilkerson. «Ahora se han realizado varios ensayos clínicos en numerosos entornos de población de pacientes en los que básicamente la única vez que realmente comienza a tener problemas es cuando tiene pacientes con agentes muy selectos. Pero aquí es donde entraría en juego un farmacéutico».
Costiniuk estuvo de acuerdo: «El hecho de que sea cannabis, no significa que vaya a haber efectos extraños o inusuales; estas personas [es decir, aquellas con COVID-19 severo] están en el hospital y son monitoreadas muy de cerca».
Profundizando en las malas hierbas: ¿qué sigue?
Aunque los investigadores de cannabinoides se han encontrado con obstáculos normativos, varios grupos de investigación están ganando impulso.
El equipo de Baban se ha conectado con uno de los pocos laboratorios académicos del país autorizados para trabajar con el virus SARS-CoV-2 y están esperando la aprobación del protocolo para poder reproducir su investigación, esta vez utilizando dos formulaciones de CBD (inyectable e inhalado).
Si los hallazgos son positivos, avanzarán rápidamente para reunirse con la FDA, dijo Baban, y agregó que el equipo también está colaborando con dos organizaciones para realizar ensayos clínicos en humanos con la esperanza de acelerar el tiempo.
El artículo inicial llamó la atención de la Organización Mundial de la Salud, que lo incluyó en su literatura mundial sobre la sección de recursos del coronavirus.
Los investigadores israelíes de la Universidad de Tel Aviv están colaborando para explorar el potencial de los exosomas cargados de CBD (partículas extracelulares diminutas que median la comunicación intracelular, incluso a través de respuestas inmunes innatas y adaptativas). El grupo planea usar estos exosomas cargados para apuntar y facilitar la recuperación de las células pulmonares dañadas por COVID-19.
Desde una perspectiva más amplia, las perspectivas de aprovechar los cannabinoides para la modulación inmunitaria se explorarán más a fondo en un número especial de Cannabis and Cannabinoid Research , que ha extendido su actual convocatoria de artículos, estudios, resúmenes y actas de congresos hasta finales de diciembre.
Al igual que muchas de las estrategias terapéuticas que se están investigando para el tratamiento de COVID-19, los estudios sobre el CBD pueden seguir planteando más preguntas que respuestas.
Aun así, Wilkerson es optimista. «Tomados en conjunto, estos estudios junto con muchos otros sugieren que el complejo de Cannabis sativa puede tener una utilidad terapéutica para tratar la inflamación pulmonar, como lo que se ve en una tormenta de citocinas COVID-19″, dijo a Medscape Medical News. «Estoy muy emocionado de ver qué resulta de la investigación».