Traducción del estudio del Departamento de Ciencias Biomédicas del New York Institute of Technology

Aaron Miller, Mac Josh Reandelar, Kimberly Fasciglione, Violeta Roumenova, Yan Li, y Gonzalo H. Otazu *

Departamento de Ciencias Biomédicas, NYIT Colegio de Medicina Osteopática, Instituto Tecnológico de Nueva York, Old Westbury, Nueva York, EE.UU.

ABSTRACT

COVID-19 se ha extendido a la mayoría de los países del mundo. Enigmáticamente, el impacto de la enfermedad es diferente en cada nación. Estas diferencias se atribuyen a las heterogéneas normas culturales, los esfuerzos de mitigación y la infraestructura de salud. Aquí proponemos que las diferencias en COVID-19 y el impacto que tienen en cada país, podría explicarse en parte por las diferentes políticas nacionales respecto a la vacunación infantil con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG). La vacunación con BCG ofrece una amplia protección a las infecciones respiratorias. Se comparó un número países con políticas de vacunación con BCG con la morbilidad y la mortalidad por COVID-19. Se encontró que los países que carecen de políticas universales de vacunación con BCG (Italia, Holanda, EE.UU.) han sido más severamente afectados en comparación con los países con políticas universales y de larga trayectoria de BCG. Los países que tienen un inicio tardío de la política universal de BCG (Irán, 1984) tuvieron una mortalidad elevada, en consonancia con la idea de que la BCG protege a la población de edad avanzada inmunizada. También se encontró que la vacuna BCG redujo el número de casos reportados de COVID-19 por país.

INTRODUCCIÓN

La pandemia COVID-19 se originó en China y se ha extendido rápidamente por todos los continentes afectando a casi la totalidad de los países en el mundo, sin embargo, hay algunas diferencias sorprendentes sobre cómo este virus se comporta de acuerdo al país. Por ejemplo, en Italia ha habido un fuerte distanciamiento social y la mortalidad por COVID-19 sigue siendo alta. Por el contrario, Japón tiene varios casos, pero la mortalidad es baja a pesar de no haber adoptado alguna de las medidas de distanciamiento social establecidas. Estas diferencias desconcertantes han sido adjudicadas a diferentes culturas, así como en las diferencias y normas de atención médica. Aquí se propone una explicación alternativa: la diferencia de la morbilidad y la mortalidad del COVID-19 de país a país puede explicarse, en parte, por las políticas nacionales sobre la vacuna del bacilo de Calmette-Guérin (BCG).

BCG es una cepa viva, atenuada y derivada de un aislado de Mycobacterium bovis utilizado ampliamente en todo el mundo como una vacuna contra la Tuberculosis (TB) en muchas naciones, incluyendo Japón y China, que tienen una política universal de vacunación con BCG en recién nacidos. Otros países como España, Francia y Suiza han interrumpido sus políticas de vacunas universales debido al riesgo comparativamente bajo de desarrollar infecciones por M. bovis, así como a la eficacia variable comprobada en la prevención de la TB para adultos; países como estados Unidos, Italia y los Países Bajos aún no han adoptado políticas universales de vacunas por razones similares.

Se ha demostrado que varias vacunas, incluida la BCG, producen efectos inmunitarios no específicos positivos que han llevado a una mejor respuesta contra otros patógenos no micobacterianos. Por ejemplo, los ratones vacunados BCG infectados con el virus demostraron un aumento de la producción de IFN-Y a partir de células CD4.

Este fenómeno fue denominado “inmunidad entrenada” y supone que es causado por cambios metabólicos y epigenéticos que conducen a la promoción de regiones genéticas que codifican citoquinas proinflamatorias. La vacunación BCG aumenta significativamente la secreción de citoquinas proinflamatorias, específicamente IL-1B, que ha demostrado desempeñar un papel vital en la inmunidad antiviral. Además, un estudio realizado en Guinea-Bissau se observó que los niños vacunados con BCG tenían una reducción del 50% en la mortalidad general, lo que se atribuyó al efecto de la vacuna en la reducción de las infecciones respiratorias y la sepsis. Dada la comprensión actual de los mecanismos inmunoterapéuticos inespecíficos de la vacuna BCG y mediante el análisis de los datos epidemiológicos actuales, esta investigación tiene como objetivo identificar una posible correlación entre la existencia de políticas universales de vacunas BCG y la morbilidad y mortalidad asociada a las infecciones COVID-19 en todo el mundo.

MÉTODO

Se recopilaron las políticas de vacunación de BCG en todos los países a través del BCG World Atlas, disponible en la web: http://www.bcgatlas.org/. Se completó la base de datos con respecto a las fechas de iniciación de la vacunación BCG. Los datos fueron obtenidos en el siguiente anexo https://google.com/covid19-map/ analizados hasta la mañana del 21 de marzo de 2020 y fueron estructurados con Matlab scripts.

 Base de datos de políticas y prácticas mundiales de vacunación BCG

RESULTADOS

Inicialmente, se compararon países que nunca tuvieron en vigor una política universal de vacunación BCG (Italia, Estados Unidos, Líbano, Holanda y Bélgica), frente a países que tienen una actual política universal de vacunación de BCG. Se incluyeron solo países con más de 1 millón de habitantes. La tasa de mortalidad podría verse influenciada por múltiples factores, incluido los estándares de calidad en atención médica de cada país. Para tener en cuenta esto, se clasificaron los países según su PIB per cápita en 2018 utilizando los datos del Banco Mundial: https://datahelpdesk.worldbank.org/knowledgebase/articles/906519-world- bank-country-and-lending-groups

Los países se dividieron en tres categorías: ingresos bajos (L) con un ingreso anual igual o menor a 1.025 dólares, ingresos medios bajos con ingresos entre 1.026 y 3.995 dólares, y países de ingresos medios altos y altos, que incluían países con ingresos anuales superiores a 3.996 dólares. Para determinar si la vacunación de BCG fue protectora para las infecciones por COVID-19, se utilizó el número de muertes por millón de habitantes por país atribuido a COVID-19. La mayoría de los países de bajos ingresos notificaron cero muertes atribuidas a COVID-19 y tienen políticas universales de BCG vigentes. Sin embargo, esto podría deberse a la subinformación y se han excluido del análisis. Los países de ingresos medios y altos que tienen una actual política universal de BCG (55 países) tuvieron 0,78 a 0,40 muertes por millón de personas (Ver Gráfico 1) Por el contrario, los países de ingresos medios y altos que nunca tuvieron una política universal de BCG (5 países) tenían una tasa de mortalidad mayor, con 16,39 a 7,33 muertes por millón de personas. Esta diferencia entre los países fue muy significativa.

Gráfico 1: Se presentaron tasas más altas de mortalidad en países que nunca implementaron una política universal de vacunación BCG.

Los países de ingresos medios y altos que tienen una política universal de BCG tienen cierta variabilidad en la tasa de mortalidad aumentado con la edad. La pregunta es si los países que establecieron una política universal de BCG temprana, tendrían una tasa de mortalidad reducida, ya que las personas mayores que se ven más gravemente afectadas por COVID-19 estarían protegidas.

Se analizaron datos en 28 países con antiguas políticas de vacunación dee BCG. Hubo una correlación positiva significativa (-0,44, p-0,02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal de BCG y la tasa de mortalidad, de conformidad con la idea de que cuanto antes se estableciera una política, se protegería la mayor fracción de la población de edad avanzada. (Ver Gráfico 2)

Gráfico 2: La fecha anterior del inicio de la vacunación reduce la tasa de mortalidad. El panel izquierdo corresponde a los países de ingresos medios altos y de ingresos altos con la actual política universal de vacunación BCG. El panel derecho corresponde a países que no tienen una política universal de vacunación actual.

Por ejemplo, Irán tiene una actual política universal de vacunación con BCG, pero comenzó en 1984. Por ende, posee una elevada mortalidad de 19,7 muertes por cada millón de habitantes. En contraste, Japón comenzó su política universal de BCG en 1947 y tiene 100 veces menos muertes por millón de personas. Brasil comenzó la vacunación universal en 1920 y su tasa de mortalidad también es baja con 0,0573 muertes por millón de habitantes.

A medida que el número de casos de tuberculosis disminuyó a finales del siglo XX, varios países europeos de ingresos medios y altos abandonaron la política universal de BCG entre los años 1963 y 2010. Se ha planteado la hipótesis de que, aunque estos países no tengan una política actual de vacunación universal, también mostrarían una tendencia en la que, cuanto antes se iniciara, cubriera la mayor fracción de la población de edad avanzada y menor es la tasa de mortalidad por millón de personas.

Se analizaron 17 países que abandonaron su política universal de BCG. También hubo una correlación significativa positiva (-0,54, p-0,02, correlación lineal) entre el año del establecimiento de la vacunación universal BCG y la tasa de mortalidad. Por ejemplo, España inició su política universal en 1965 y duró hasta 1981 (16 años) y tiene una alta tasa de mortalidad (29,5 muertes por millón de habitantes). En contraste, Dinamarca comenzó su política en 1946 y terminó en 1986 (40 años) y tiene casi 10 veces menos muertes por millón de habitantes con 2,3 muertes.

Se ha encontrado evidencia de que la vacunación con BCG está correlacionada con tasas de mortalidad reducidas producidas por COVID-19. Las tasas de mortalidad son una medida robusta que tiene menos dependencia de los niveles de las pruebas COVID-19. Sin embargo, las tasas de mortalidad por país se relacionan tanto con el número de casos presentes en un país como con la probabilidad de muerte para casos individuales. La pregunta es si la vacunación con BCG también afectaría a la propagación de la enfermedad con la salvedad de que el número de casos COVID-19 notificados va a depender en gran parte del número de pruebas realizadas por país.

Los países de bajos ingresos (18) notificaron un número menor de casos de COVID-19 por millón de habitantes: 0,32 a 0,09. Los países de ingresos medios y altos que tienen una actual política universal de BCG (55 países) tenían 59,54 o 23,29 de casos por millón de habitantes. En consonancia con el papel de la BCG en la desaceleración de la propagación de los países de ingresos medios y altos de COVID-19 que nunca tuvieron una política universal de BCG, (5 países) se detectó que hubo aproximadamente 4 veces el número de casos por millón de habitantes, con 264,90 x 134,88. Esta diferencia entre los países fue significativa, lo que sugiere que la vacunación amplia de BCG junto con otras medidas podrían ralentizar la propagación de COVID-19.

La pregunta es si los países de ingresos medios y altos que tienen políticas de vacunación universales actuales (28 países) mostrarían una relación entre el número de casos y el año en que comenzó la vacunación universal. Curiosamente, no hubo una correlación significativa entre el año en que comenzó la vacunación y el número total de casos de COVID-19, lo que sugiere que la vacunación temprana de la población de edad avanzada no fue un factor para reducir el número de casos.

DEBATE

Se ha demostrado una evidencia epidemiológica que indica que algunas de las diferencias en morbilidad y mortalidad producidas por COVID-19 entre los países, podrían explicarse parcialmente por las políticas de BCG de cada país. Italia, donde la mortalidad de COVID 19 es muy alta, nunca implementó la vacunación universal BCG. Por otro lado, Japón tuvo uno de los primeros casos de COVID-19, pero ha mantenido una baja tasa de mortalidad a pesar de no implementar formas más estrictas de distanciamiento social. Japón ha estado implementando la vacunación de BCG desde 1947. Irán también ha sido fuertemente golpeado por el virus COVID-19 y comenzó su política universal de vacunación de BCG desde 1984, lo que ha dejado a cualquiera de más de 36 años de edad desprotegido.

¿Por qué COVID-19 se extendió en China a pesar de tener una política de BCG universal desde la década de 1950? Durante la Revolución Cultural (1966-1976), las agencias de prevención y tratamiento de la tuberculosis fueron disueltas y debilitadas. Especulamos que esto podría haber creado un grupo de hosts potenciales que se verían afectados y, por ende, propagaría COVID-19. Actualmente, sin embargo, la situación en China parece estar mejorando.

Los datos sugieren que la vacunación con BCG parece reducir significativamente la mortalidad asociada con COVID-19. También se puede constatar que cuanto antes un país estableciera una política de vacunación con BCG, más fuerte será la reducción de su número de muertes por millón de habitantes, de conformidad con la idea en la que proteger a la población de edad avanzada podría ser crucial para reducir la mortalidad. Sin embargo, todavía no hay pruebas de que la inoculación del BCG de forma tardía impulsaría las defensas en humanos de edad avanzada, aunque parece tener efectos bajo los experimentos en los cerdos de Guinea contra M. tuberculosis

Se ha demostrado que la vacunación con BCG produce una amplia protección contra las infecciones virales y la sepsis, lo que aumenta la posibilidad de que el efecto protector de esta vacuna no solo esté directamente relacionado con las acciones sobre COVID-19, sino contra las infecciones posteriores asociadas. Se encontró que la vacuna de BCG estaba correlacionada con una reducción en el número de infecciones notificadas por COVID-19. El uso amplio de la vacuna de BCG en una población podría reducir el número de portadores, y combinado con otras medidas, podría actuar para frenar o detener la propagación de COVID-19.

Varios países utilizan diversos calendarios de vacunación de BCG, así como diferentes cepas de la bacteria. No se han dividido los datos dependiendo de la cepa utilizada para determinar cuáles son mejores para detener la propagación de la infección, así como reducir la mortalidad en la población de edad avanzada. Como cada país utilizó la misma cepa para toda la población, la diferencia de cepas para diferentes propósitos debe recogerse en ensayos de control aleatorios con diferentes sujetos de la misma población.

Estados Unidos y otros países como Italia, sin una política universal de vacunación pero con una alta fracción de inmigrantes de países que tienen políticas universales de BCG y que utilizan diferentes cepas, podrían ofrecer la posibilidad de realizar estudios epidemiológicos para determinar calendarios de vacunación y cepas que optimizarían la protección contra COVID-19.

La correlación entre el comienzo de la vacunación universal BCG y la protección contra COVID-19 sugiere que BCG podría conferir una protección duradera contra la cepa actual del coronavirus. Sin embargo, se requieren ensayos controlados aleatorios con BCG para determinar la rapidez con la que se desarrolla una respuesta inmune que protege contra COVID-19. BCG es generalmente inocuo con el principal efecto secundario: el desarrollo de la inflamación en el lugar de la inyección. Sin embargo, BCG está contraindicado en personas inmunocomprometidas, así como en mujeres embarazadas, por lo que se debe tener cuidado al aplicar estas posibles intervenciones para contrarrestar el COVID-19.

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