El mayor conocimiento de la enfermedad y las evidencias terapéuticas obtenidas en tiempo récord han permitido disponer, un año después de la irrupción del SARS-CoV-2, de una pauta farmacológica más o menos definida. Sin embargo, aún queda camino por recorrer.

Por Carla Nieto

En los primeros momentos de la pandemia, el abordaje de la Covid-19 se basó en un trabajo en equipo en el que cada especialidad aportaba las opciones que se consideraban más óptimas. Más de un año después, y tras no pocas experiencias de ensayo-error, ya se trabaja con protocolos elaborados en función de las evidencias disponibles sobre los fármacos que han demostrado más eficacia frente al SARS-CoV-2 y sus complicaciones, pero la realidad es que el manejo óptimo de la enfermedad aún está por llegar, aunque por suerte hay abiertas varias líneas de investigación con resultados prometedores.

Con el objetivo de hacer una puesta en común sobre qué se está consiguiendo con estos fármacos, analizar las alternativas en desarrollo y definir los retos farmacológicos que, más allá de las vacunas, plantea esta enfermedad, Diario Médico, en colaboración con GSK, organizó el observatorio Investigación y Desarrollo de Tratamientos frente a la Covid-19, un encuentro que contó con la participación de Eva Prats, neumóloga de la Unidad de Cuidados Respiratorios Intermedios (UCRI) del Hospital de Emergencias Enfermera Isabel Zendal, de Madrid; Bernardino Alcázar, neumólogo del Hospital de Alta Resolución de Loja, en Granada; Alejandro Martín Quirós, del Servicio de Urgencias del Hospital La Paz, de Madrid, y José Ramón Paño, miembro de la junta directiva de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (Seimc).

“Probablemente en pocas enfermedades ha habido tanta evidencia en tan poco tiempo, y en el caso del SARS-CoV-2, la evidencia ha venido más de lo que no se debe hacer que a través de los tratamientos que han arrojado resultados positivos. Por ejemplo, aprendimos rápidamente que la cloroquina, la azitromicina y lopinavir, entre otros, no tenían efectos clínicos realmente relevantes”, comentó Alcázar, quien señaló también que el resultado de la evolución experimentada por los tratamientos durante estos meses ha definido la pauta disponible actualmente: corticoides, sobre todo en pacientes hospitalizados; tocilizumab, en algunos casos; y remdesivir con dudas, aplicado en los momentos iniciales y con unos criterios estrictos. “Todo lo que no sean estos fármacos se encuadra en el marco de la incertidumbre”.

En la misma línea, Prats recordó cómo el uso de la hidroxicloroquina, uno de los fármacos más empleados en los primeros momentos de la pandemia, se ha abandonado, “mientras que, por otro lado, ahora tenemos claro el papel que juega la dexametasona y también empezamos a posicionar al tocilizumab en algunos casos más concretos, aunque todavía con muchas dudas”.

Lecciones aprendidas

Para Paño, uno de los mayores aprendizajes ha sido comprobar que la investigación colaborativa, cuando se emplea tiempo, esfuerzo y dinero en ella, puede ayudar a responder a preguntas que al principio de la pandemia se solucionaban de forma intuitiva. “Inicialmente todos nos guiábamos por lo que, desde la lógica, podía aportar nuestra especialidad, y hasta que no se han hecho ensayos clínicos, no hemos tenido evidencias sobre cuál es el camino a seguir”.

Otra lección es la constatación de que la covid es una enfermedad que tiene distintos tipos de pacientes y que el tratamiento varía en función de ello y del momento y la repercusión que el virus tiene en el afectado. “Se trata de un proceso dinámico, lo que hace necesario ir adaptando e individualizando el tratamiento. Por ejemplo, hemos aprendido que la aplicación de un antiviral probablemente ya no tiene indicación cuando el paciente está inflamado, y lo mismo con los corticoides administrados durante una fase más precoz. También que hay otros tratamientos en los que quizás nunca antes habríamos pensado, como los linfocitos o el plasma hiperinmune, que pueden abrir una nueva puerta no solo para la covid sino también para el futuro de otras enfermedades infecciosas”, comentó al respecto Martín Quirós.

Prats hizo hincapié en la importancia de las Unidades de Cuidados Intermedios: “Hemos comprobado que tanto la terapia de alto flujo como la CPAP disminuyen de forma significativa la necesidad de ingreso en UCI y, por tanto, mejoran el pronóstico. También ha quedado de manifiesto el papel de la fisioterapia, que se está revelando como una herramienta fundamental”.

Opciones con evidencias

En esta carrera de evidencias, uno de los fármacos que han arrojado mejores resultados son los corticoides, “sobre todo la dexametasona, una opción que está bien posicionada, ya que sabemos a quién no darla (paciente no excesivamente grave, que no necesita oxígeno, ambulatorio, etc.), mientras que en aquellos con disfunción pulmonar importante o que al menos necesiten oxigenoterapia, reduce la posibilidad de que pasen a cuidados intensivos y también la mortalidad”, dijo Alcázar, a lo que Prats añadió que la estandarización del uso de la dexametasona es uno de los ejemplos de este trabajo en equipo multidisciplinar que se ha convertido en la tónica desde el inicio de la pandemia.

En cuanto al tocilizumab, aunque aún genera ciertas dudas, ya que los resultados de los distintos estudios son discordantes, sí se tiene bastante claro el perfil de paciente en el que está más indicado, como explicó Paño: “En los que están en situación de alto flujo y ventilación mecánica, con gran deterioro clínico, se ha demostrado que la mortalidad disminuye significativamente y también se reduce el número de días que el paciente necesita soporte respiratorio. Por ello, se considera actualmente un estándar de tratamiento, siempre y cuando no haya contraindicación. El otro tipo de paciente en el que se observan resultados positivos es el que no responde adecuadamente al tratamiento estándar y que, aunque no llega a la situación de alto flujo, no evoluciona bien y sigue inflamado”.

Tampoco hay cien por cien de certezas respecto al remdesivir, “el único antiviral que ha demostrado algo de efecto clínico, aunque los efectos serían muy modestos. Hay evidencias de que disminuye el tiempo de estancia hospitalaria, pero aparentemente no tiene impacto en la mortalidad, y tenemos dudas respecto a en qué casos se debe utilizar y si los criterios que ha puesto el Ministerio para su uso son los más adecuados, siendo este un aspecto en el que necesitamos más investigación”, apuntó Alcázar.

Definir destinatarios

Además de definir un tratamiento estándar, el esfuerzo investigador para encontrar nuevos medicamentos está permitiendo afinar qué tipo de paciente o estadio de la enfermedad se benefician más de las distintas opciones. En el caso de los anticuerpos monoclonales, que aún no se emplean de forma estandariza, Alcázar señala que se encuentran actualmente en un impás, dado que hay datos que apuntan a una reducción de hasta el 85 por ciento del riesgo de ingreso y mortalidad, pero éstos proceden de ensayos clínicos que deben avalarse vía publicación científica.

“En función de lo que sabemos, los anticuerpos monoclonales, bien utilizados, tendrían su papel, pero dentro del marco de situaciones para las que los ha aprobado la FDA: pacientes con enfermedad muy leve y sin hipoxemia; pacientes con enfermedad moderada o con hipoxemia leve que presentan una inmunosupresión; y mayores de 55 años con EPOC, enfermedad renal crónica, diabetes u obesidad”, señaló Prats.

Dado que las pautas sobre estos fármacos aconsejan administrarlos en los primeros diez días de la infección, y preferiblemente en los tres primeros, se trata de una opción que plantea el reto de una identificación rápida de los pacientes. “La aplicación en los inicios de la enfermedad es la diana clave a la que tenemos que llegar con estos fármacos, pero definir el momento de administración es difícil, ya que cuando el paciente decide acudir al hospital no siempre se corresponde en el tiempo con el estadio de la enfermedad”, explicó Martín Quirós. “Probablemente, ahora que ha pasado el tsunami y disponemos de datos de tres olas de la pandemia en España, sea el momento de sentarnos a evaluar estos perfiles, independientemente de los grupos de edad. Ya tenemos varios scores de distinto tipo (bioquímicos, inmunológicos) que nos permiten identificar a esos pacientes diana de forma precoz”, añadió.

Para Paño, además de esta identificación temprana, la confirmación de los beneficios que sugieren los ensayos clínicos supondría la necesidad de disponer de una infraestructura adecuada para su administración, “ya que la implantación de estas terapias es muy compleja y, de hecho, ésta es una de las razones por las que en EEUU, donde están disponibles estos fármacos, su uso es más bajo de lo esperado”.

Otra cuestión a tener en cuenta es que los anticuerpos monoclonales, tal y como se administran ahora, necesitan una perfusión intravenosa, lo que limita su uso. “Es de suponer que, si se confirma su eficacia, un paso intermedio sea valorar su administración intramuscular, para ver si esta opción puede producir una profilaxis en un contexto en el que no está vacunada toda la población. Una vez que la vacuna se haya generalizado, el papel de estos fármacos podría quedar reducido a determinados grupos con problemas innatos de su inmunidad”, explicó Alcázar.

Plasma hiperinmune

En cuanto al papel de los antivirales, los expertos coincidieron en que, con la excepción del remdesivir, tanto la investigación como las evidencias van lentas y, además, los resultados de los que se dispone son poco concluyentes, pero parecen sugerir que, fuera de los primeros días de la infección, su impacto es pequeño; de ahí que no se perfilen como una solución a corto-medio plazo.

Respecto al plasma hiperinmune de donantes, las expectativas iniciales también se han desinflado, ya que existen muchas dudas respecto a cuándo utilizarlo y el perfil de pacientes aún no está claramente definido, aunque todo apunta a que su mayor beneficio se obtiene en la fase inicial de la enfermedad, y sobre todo en inmunodeprimidos. “Su fundamento es el mismo que el de los anticuerpos monoclonales, pero frente a ellos tiene la ventaja de que es inacabable, además de barato. La desventaja es que no todo el mundo genera la misma cantidad de anticuerpos, y esta variabilidad es uno de los problemas que han tenido los estudios respecto a su eficacia”, comentó Paño.

En línea con esto, una de las investigaciones en marcha se centra en el linfocito T de paciente convaleciente. “El planteamiento es el mismo que el del plasma, pero usando el linfocito T de estos pacientes, con la ventaja de que con poca donación se puede tratar a una población enorme”, explicó Martín Quirós.

Tratamiento ambulatorio

Además de asentar el enfoque terapéutico e ir incorporando nuevos fármacos conforme se confirmen las evidencias, el reto inmediato es el tratamiento ambulatorio del paciente leve. “En la fase en la que nos encontramos, sobre todo en el primer mundo, la prioridad ya no es tanto el paciente grave, en cuyo abordaje empezamos a tener evidencias sobre las líneas a seguir, pero estamos totalmente cojos en el tratamiento ambulatorio”, dijo Martín Quirós, opinión compartida por Alcázar, para quien las necesidades farmacológicas no resueltas actualmente se sitúan en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de infección activa que pasan la enfermedad en su domicilio: “Se necesitan soluciones que permitan inhibir la replicación viral y tratar la infección de forma ambulatoria, evitando el ingreso hospitalario”.

Y, sin duda, el panorama de futuro del tratamiento farmacológico de la covid va a estar protagonizado por la irrupción de nuevas variables del virus, lo que supone plantearse la actividad de estas opciones farmacológicas frente a ellas. Según los expertos, por ahora se sabe poco respecto al posible impacto, y hay que ir viendo cómo avanzan las mutaciones, “pero en el caso de los anticuerpos monoclonales, y aún en el caso de que no tuvieran eficacia frente a una variante determinada, tienen la ventaja de que se pueden crear otros, sabiendo que se trata de una opción segura, algo que no ocurre, por ejemplo, con los antivirales”, comentó Bernardino Alcázar.