Definir los mecanismos de persistencia del virus VIH.

Se sabe que, incluso en individuos con supresión viral eficaz y años de terapia antirretroviral de alta potencia, el virus del VIH permanece en estado latente en algunos tipos de células, que se clasifican como células reservorios, persistiendo durante toda la vida.

La sugerencia de que la capacidad del VIH para persistir en el cuerpo humano es de por vida se evidencia en los resultados de investigaciones que demuestran que, incluso en personas con un período prolongado de supresión viral, la interrupción del tratamiento provoca la reaparición de la viremia, en distintos intervalos de tiempo. Al mismo tiempo, los estudios ya han demostrado que las células reservorios tienen una vida media prolongada (40 meses en algunos estudios), con una tasa de descomposición muy lenta.

Definir los mecanismos que permiten que estas células reservorios persistan en el organismo es un paso importante en el diseño de estrategias de tratamiento que tengan como objetivo la eliminación definitiva del virus. Entre los descubrimientos más recientes, la Dra. Katharine destaca:

• Las células del reservorio parecen sufrir procesos de expansión clonal, que pueden ser inducidos por antígenos virales específicos. Los clones infectados siempre provocarían la existencia de un conjunto de células infectadas que podrían provocar viremia en momentos de interrupción del tratamiento y perpetuación de la infección.
• Las células reservorios se comportan de manera diferente en individuos con el curso natural clásico de la infección por VIH y en los llamados controladores de élite, tanto en términos de cantidad como de calidad. En comparación con los individuos en la supresión viral farmacológica, los controladores de élite no solo tienen menos células reservorios, sino que también tienen un mayor grado de material genético viral integrado en regiones de ADN celular que tienen menos probabilidades de ser transcrito. Este hallazgo sugiere que quizás estos individuos tengan una depuración celular más eficiente de las células infectadas.
• Los estudios han demostrado diferencias entre el virus circulante en casos de reactivación después de la interrupción del tratamiento y los aislados en células de biopsia de tejido que se sabe que tienen células reservorios. Una teoría es que existe una compartimentación de diferentes poblaciones de provirus en diferentes tejidos. Hasta ahora, esta compartimentación no se ha demostrado en las células de los ganglios linfáticos en comparación con los virus circulantes en caso de reactivación, pero otros sitios, como el SNC, aún deben investigarse más.
• Además, otros estudios demuestran que, en individuos expuestos al interferón y que tienen reactivación del VIH, los virus circulantes tienen un grado de resistencia al interferón que no se observa en los virus de células reservorios. Este hallazgo sugiere que puede existir una presión inmunológica selectiva en los momentos de reactivación, lo que lleva a una perpetuación de la infección de una población viral menos susceptible a la acción natural del sistema inmunológico.
• Considerando la importancia de las células reservorios para la persistencia de la infección por VIH, para poder evaluar correctamente la efectividad de las estrategias de tratamiento curativo, es fundamental que existan métodos adecuados para medirla.
  Actualmente, dos métodos son los más utilizados: la detección por PCR y un ensayo cuantitativo de crecimiento viral conocido como QVOA (ensayo cuantitativo de crecimiento viral). Sin embargo, estos métodos no se correlacionan entre sí y tienen sus limitaciones. La detección por PCR sobreestima el tamaño de las células reservorias efectivas, ya que se basa en la detección de la presencia de material genético pro-viral presente en las células. Sin embargo, más del 95% de los virus integrados en estas células son defectuosos y, por tanto, no contribuyen a la persistencia de la infección.QVOA, por otro lado, mide la detección viral en células T-CD4 en situaciones en las que hay inducción de reversión de latencia y replicación viral. Sin embargo, es un método costoso y laborioso, lo que dificulta su uso a gran escala y puede subestimar el tamaño del reservorio ya que puede no detectar reservorios efectivos, pero que no están activados.Lo más destacado de la presentación fue para un nuevo método: el ensayo de ADN pro-viral intacto que también es un método molecular, pero que excluye alrededor del 97% de los virus defectuosos (al excluir grandes mutaciones o deleciones), aumentando su correlación con el tamaño real. del embalse. En opinión del disertante, es un método que puede ser útil en la evaluación de la tasa de decaimiento del reservorio y que puede ser más ampliamente utilizado en ensayos clínicos, facilitando la ampliación del número de estudios y su comparabilidad.
• Desarrollar estrategias curativas. Gran parte de las líneas de investigación que buscan desarrollar una cura, investigan tratamientos basados ​​en la estrategia de “choque, matar y suprimir”, que consiste en revertir el estado de latencia de las células reservorios (choque), mejorando la capacidad de eliminación de los infectados. células (matar) y prevenir la infección de nuevas células durante este proceso (eliminación).Los agentes de reversión de la latencia inicial, como los agentes antineoplásicos vorinostat y romidepsina, demostraron ser seguros, pero no indujeron cambios en la cantidad de provirus detectado. La nueva generación de agentes de reversión de la latencia ha mostrado inducciones mayores y más consistentes de viremia y parece tener otros efectos inmunomoduladores, como la migración y activación de células inmunes, como las células NK. Además, algunos estudios han demostrado que su uso combinado con agentes que agotan las células CD-8 parece aumentar la capacidad de revertir la latencia. En cuanto a las estrategias para aumentar la capacidad de eliminación de células infectadas, el uso de inmunomoduladores, vacunas terapéuticas y células T quiméricas del receptor del antígeno (células CAR T, que son células T modificadas genéticamente para uso en inmunoterapia) son las más investigadas.En esta línea, los anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes (anticuerpos anti-VIH ampliamente neutralizantes o bNAb ) se han utilizado ampliamente en ensayos clínicos que buscan evaluar las estrategias de curación por su potencial para conducir a una supresión duradera, una acción inmunomoduladora y poder aumentar el aclaramiento de las células infectadas.Sin embargo, la práctica hasta ahora solo ha mostrado supresión en algunos individuos sensibles y alguna evidencia de acción inmunomoduladora. Pruebas empíricas para evaluar tratamientosFinalmente, la Dra. Katharine marca como prioridad en la investigación el desarrollo de pruebas que permitan una evaluación adecuada y preferiblemente temprana de las estrategias investigadas en los ensayos clínicos.Numerosos estudios han buscado encontrar biomarcadores que permitan predecir el riesgo de reactivación viral tras la interrupción del tratamiento antirretroviral de alta potencia. Algunos anticuerpos anti-VIH específicos y lisofosfolípidos plasmáticos se correlacionaron con el tiempo de reactivación y pueden ser candidatos para uso futuro en estudio.
• Etrategias para aumentar la capacidad de eliminación de células infectadas, el uso de inmunomoduladores, vacunas terapéuticas y células T quiméricas del receptor del antígeno (células CAR T, que son células T modificadas genéticamente para uso en inmunoterapia son las más investigadas.