Terri Wilder, MSW 29 de julio de 2019

Centro de conferencias en la 10a Conferencia IAS sobre Ciencia del VIH (IAS 2019), Ciudad de México, México.

Sociedad Internacional del SIDA / Steve Forrest / Fotos de los trabajadores

Uno de los estudios más esperados cuyos resultados se presentaron en la Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA sobre Ciencia del VIH, celebrada en la Ciudad de México la semana pasada, fue el ensayo DISCOVER, que analizó si la emtricitabina / tenofovir alafenamida (F / TAF, Descovy) no era inferior a emtricitabina / tenofovir disoproxil fumarato (F / TDF, Truvada) para la prevención del VIH. En la sesión donde se presentó la investigación, la audiencia solo planteó algunas preguntas que proporcionaron un contexto más amplio para el estudio. TheBodyPro se sentó con una de esas voces para discutir esos pensamientos con más detalle. Esa persona era Joseph Eron, MD, profesor de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, así como jefe de la División de Enfermedades Infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Carolina del Norte.

Terri Wilder: Martes, 23 de julio, hubo una presentación de Christoph D. Spinner, MD, sobre el estudio DISCOVER para PrEP. La presentación se tituló «Estudio DISCOVER para la profilaxis previa a la exposición al VIH (PrEP): F / TAF tiene un inicio más rápido y una mayor duración de la protección contra el VIH en comparación con F / TDF». ¿Puede contarnos un poco sobre los aspectos más destacados de la presentación?

Joseph Eron: Claro. Esta fue una presentación del estudio DISCOVER, que usted mencionó, que fue un gran ensayo aleatorizado en su mayoría de HSH [hombres que tienen sexo con hombres] [y] un número muy pequeño de mujeres transgénero – 2,600 hombres en cada brazo – que comparaba a Descovy con Truvada. Truvada es, por supuesto, la tableta única aprobada para la prevención. Y Descovy, un medicamento muy similar, pero tiene TAF, que tiene algunas ventajas, de lo que realmente se trataba esta presentación.

No nos mostraron ningún nuevo dato de transmisión. Esta fue la misma información que vimos en la reunión de la CROI [Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas] hace unos meses, mostrando que hubo menos transmisiones en el brazo Descovy, en comparación con el brazo Truvada, aunque el número de transmisiones en general fue muy pequeño – 22 en total; 7 en un brazo y 15 en el otro brazo. Y, de hecho, probablemente cinco de ellas ocurrieron al momento de ingresar al estudio. Por lo tanto, probablemente solo hubo 17, en total, que realmente ocurrieron en el estudio.

Una crítica del estudio fue, bueno, ¿son estos hombres realmente de alto riesgo? Y creo que nos mostraron datos bastante convincentes de que se trataba de hombres de muy alto riesgo y que el riesgo estaba equilibrado entre los dos brazos. Debido a que una razón por la que podría tener una diferencia sería que, por alguna razón, los hombres en el brazo de Truvada tenían un mayor riesgo, por lo que había más infecciones.

Con un estudio tan grande, sería realmente inusual tener un desequilibrio en la aleatorización. Pero mostraron que había un riesgo muy alto.

El problema es que lo hicieron en su mayoría hombres blancos. Por lo tanto, parte del riesgo se trata del comportamiento, pero también de con quién está teniendo relaciones sexuales. Entonces, si está en una población que tiene una prevalencia más baja, incluso si tiene mucho riesgo, será un poco menos probable. Y así, algunos de los estudios que están en desarrollo ahora o en curso han tratado de inscribir a más hombres jóvenes y más HSH.

Pero entonces, la esencia de la presentación fue que si observaba la exposición al medicamento, qué cantidad de difosfato de tenofovir estaba en las células, que es donde funciona ese medicamento, el medicamento activo, hubo niveles consistentemente más altos, con el brazo TAF , el brazo Descovy, que había con el brazo TDF. Y creo que, aunque lo que mostraron fue cierto, creo que su título es un poco engañoso. Debido a que en realidad no mostraron que las infecciones ocurrieron temprano con el brazo Truvada, lo cual está implícito al [decir] que su inicio es más rápido; y en realidad no mostraron que ninguna de las infecciones ocurriera al final del estudio o en el período entre visitas.

Entonces, básicamente, solo mostraron farmacocinética. Así que creo que el título del estudio fue un poco engañoso. Hice la pregunta porque, en realidad, solo había una persona en todo el estudio que [adquirió el VIH] en el momento en que se realizó el monitoreo de drogas: pueden medir el tenofovir difosfato en los glóbulos rojos, por lo que pueden hacer estas medidas de manchas de sangre seca, lo que le da una especie de promedio a lo largo del tiempo: solo un hombre en todo el estudio realmente [adquirió el VIH] cuando parecía que tenía concentraciones adecuadas. Todos los demás hombres estaban infectados, esencialmente infectados, cuando no había concentraciones adecuadas de la droga. Así que creo que exageraron un poco su caso, porque no había evidencia de que las personas en Truvada que tenían drogas medibles estuvieran realmente en riesgo.

Creo que fue una presentación importante. Creo que es convincente que Descovy esté activo; Es un medicamento de prevención. Si es mejor que Truvada? Mi conclusión sería que son bastante parecidos. Esa sería mi conclusión. Pero la conclusión [de los investigadores] es diferente. Creo que es marginalmente mejor, y la farmacocinética sugeriría que, tal vez en una población más grande o en personas que no son tan buenas para tomar píldoras, podría ser mejor. Les daré eso. Creo que podría ser mejor. No creo que hayan demostrado que era mejor.

TW: Entonces, Gilead presentó una nueva solicitud de medicamento suplementario a la FDA [Administración de Alimentos y Medicamentos] de EE. UU. A principios de abril, para Descovy una vez al día para PrEP, con una fecha de acción objetivo de la FDA prevista dentro de seis meses. Entonces, anticipando que esto probablemente sucederá, ¿qué crees que los proveedores y los pacientes deben considerar una vez que Descovy obtenga la aprobación de la FDA?

JE: Esa es una gran pregunta. Y creo que el enfoque más conservador sería que, en primer lugar, solo lo usaría en hombres, porque solo se ha estudiado en hombres. E incluso dudaría un poco acerca de las mujeres transgénero, porque la proporción en este estudio con mujeres transgénero fue bastante baja, que es diferente de, por ejemplo, el estudio iPrEx, el estudio original.

Pero para los hombres que tienen un riesgo adicional de disfunción renal: si son mayores, si ya tienen una creatinina anormal, si hay alguna razón por la que no querrían exponerlos al tenofovir DF, ¿qué hay en Viread? ¿Qué hay en Truvada? Creo que esa es exactamente la persona adecuada que debería tener a Descovy.

Por otro lado, si cuestan lo mismo, y creo que Descovy probablemente sea un poco mejor tolerado, creo que es más seguro para los huesos. Y todavía no mostraron esto en el estudio DISCOVER. Podrían mostrarnos más datos óseos, por ejemplo, especialmente en los hombres más jóvenes que aún podrían estar formando hueso. Si tiene una creatinina normal, creo que ambas son opciones muy, muy seguras.

Y si se trata de un problema de acceso o costo, no tendría ningún problema en seguir usando Truvada, ninguno en absoluto, excepto en alguien cuyo aclaramiento de creatinina ha caído por debajo de 60 o 50. Esa es mi opinión. No estoy 100% seguro de que la FDA lo hará, esto pasará, porque el margen de no inferioridad fue un poco diferente al recomendado en otros estudios. Pero estoy de acuerdo con tu conclusión. Creo que será aprobado.

Joseph Eron

Terri Wilder

TW: En nuestra sesión plenaria de la mañana del 24 de julio, uno de los presentadores iniciales hizo la pregunta: ¿TAF promueve el aumento de peso? Y hubo un mayor aumento de peso para las, obviamente, mujeres transgénero [VIH negativo] en riesgo de infección por VIH que recibieron PrEP con TAF / FTC, versus TDF / FTC, después de 96 semanas de seguimiento.

JE: si . Creo que es posible Creo que exactamente lo que está sucediendo con TAF y el aumento de peso no está completamente claro. En una diapositiva complementaria de DISCOVER, mostraron que había una diferencia de aproximadamente un kilogramo; creo que podría haber sido 1.1 kg; No puedo recordar la diapositiva, entre los hombres que fueron asignados al azar al Descovy. Y fue un estudio aleatorizado, ciego, así que es como dos libras, dos libras y media, tal vez, si es 1.1.

Y destacaron, que creo que era bastante válido, que en otro estudio de prevención con cabotegravir inyectable y placebo, esto no fue en personas de alto riesgo; fue en personas de bajo riesgo durante aproximadamente un año y medio, 66 semanas; hubo un aumento de un kilogramo. Todos tendemos a aumentar de peso con el tiempo.

TW: Sí

JE: Entonces, creo que lo que es un poco diferente es que puede haber una interacción entre dolutegravir (Tivicay) y TAF, o bictegravir y TAF, que es independiente de la discusión sobre prevención. No creo que haya mucho aumento de peso con TAF, pero hay algo. Creo que es un poco más que TDF.

Un argumento es que el TDF en realidad disminuye el apetito, porque hace que las personas se sientan un poco hinchadas y con un poco de náuseas. Por lo tanto, puede ser que no sea realmente, TAF causa aumento de peso, es que TDF previene el aumento de peso, creo que es posible. Sin embargo, no soy un experto en esto.

TW: Descovy y Truvada tienen advertencias en recuadro en las etiquetas de sus productos de EE. UU., Con respecto al riesgo de exacerbación aguda de la hepatitis B. ¿Es eso algo de lo que preocuparse?

JE: si . Creo que tenemos que tener mucho cuidado al evaluar a los hombres que desean recibir PrEP para la hepatitis B. Creo que es un examen estándar. Eso no significa que un hombre con hepatitis B no podría tomar ninguno de los dos medicamentos si tuvieran un alto riesgo de infección por VIH. Por lo tanto, son VIH negativos, pero tienen hepatitis B activa. Es solo que esos hombres estarían, o las mujeres, por Truvada, en un riesgo muy alto si continuaran de vez en cuando. En realidad, cuando sales, ese es el problema.

Por lo tanto, tendría una conversación muy, muy específica con una persona que estaba en riesgo de contraer el VIH [y] tenía hepatitis B activa (no anticuerpo, sino antígeno) sobre: «Puedo ver por qué quieres estar en esto. Entiendo . Pero eres diferente. Necesitas tomar esto muy en serio. Y si quieres salir en algún momento, entonces realmente tendremos que controlarte cuidadosamente «.

TW: En términos de Descovy, ¿hay otros posibles efectos secundarios que las personas quieran tener en cuenta?

JE: Creo que es bastante bien tolerado. Creo que en general tiene menos efectos secundarios que Truvada. Así que no creo que haya nada más. Creo que podría tener un ligero riesgo renal; pero es mucho, mucho más bajo que Truvada. Casi nunca vemos el síndrome de Fanconi con Descovy. Hay una advertencia sobre la acidosis láctica, pero ya casi nunca la vemos. Ya sabes, todos los nucleósidos tienen esa advertencia. Casi nunca lo vemos. No recuerdo la última vez que vi un caso de acidosis láctica. No. Creo que es una droga bastante segura.

TW: ¿Qué sucede si las personas dejan de tomar Descovy, en términos de concentración? ¿Es más indulgente que Truvada?

JE: si . Esta es una gran pregunta. Puedes pensar dos cosas. Uno: lo que mostraron en la presentación DISCOVER fue que hay niveles más altos por más tiempo.

Entonces, la implicación, creo, es que si las personas omiten dosis o dejan la terapia, pueden tener alguna protección que se extienda un poco más con Descovy que contiene TAF versus Truvada.

Una de las cosas que Trip Gulick preguntó, y creo que es realmente importante, es que hay diferencias entre las concentraciones rectales, cuando tomas Truvada versus TAF – versus Descovy. Y Truvada, debido a que en realidad se excreta o no se absorbe completamente en el tracto gastrointestinal, diría que tiene concentraciones rectales más altas.

Así que creo que algunas de las suposiciones que el Dr. Spinner y sus colegas hicieron sobre la relación directa entre las concentraciones de PBMC [células mononucleares de sangre periférica] y la protección podrían no ser exactamente correctas. Eso es lo que buscaba Trip. Debido a que solo midieron las concentraciones sanguíneas, lo cual, sabemos, el TAF aumenta aproximadamente seis veces más, lo que mostraron. Lo han demostrado un millón de veces. Lo mostraron de nuevo.

¿Sabemos realmente que las concentraciones rectales, que creemos que son probablemente importantes; no lo sabemos con certeza, probablemente no son seis veces más altos con Truvada versus TAF. Esa es una pregunta realmente importante y creo que es un pequeño defecto en la lógica de la presentación del Dr. Spinner.

La otra cosa es que la gente olvida, ya sabes, existe esta preocupación por la cola del cabotegravir. Porque tendrá una cola muy larga. Pero, ya sabes, Truvada o Descovy tienen algo de cola. Hay un período de tiempo cuando la concentración de difosfato de tenofovir está por debajo del nivel activo. Ya sabes, tal vez sea una semana o 10 días; No sabemos exactamente cuánto tiempo. Entonces también hay una cola allí. Es mucho más corto; Probablemente no sea gran cosa.

Vemos resistencia con Truvada PrEP, pero generalmente es en personas que realmente contraen el VIH cuando no tienen mucho Truvada a bordo, ya sea cuando comienzan o son adherentes intermitentemente, y luego toman el Truvada. No mucha gente. Hay pocos informes de casos de personas que toman Truvada con mucha asiduidad y que se han vuelto [VIH positivas]. Pero en realidad son informes de casos. Son bastante infrecuentes.

Así que no estoy preocupado por el TAF o la cola del TDF. Creo que si las concentraciones rectales con Descovy son en realidad tan buenas o mejores que TDF, entonces probablemente haya una protección más larga, tal como usted dijo.

TW: ¿Qué pasa con las mujeres cisgénero? No recuerdo que haya dicho nada en su presentación [sobre las mujeres cisgénero]. Tal vez simplemente no lo entendí.

JE: Lo sé, porque le pregunté a alguien de la compañía. En realidad, ahora están haciendo estudios en mujeres cisgénero con Descovy. Entonces obtendremos la respuesta. Nuevamente, creo que hay diferencias en las concentraciones entre TDF / FTC y TAF / FTC en biopsias vaginales y cervicales. Ese es el trabajo del grupo de Angela Kashuba en UNC. Así que creo que no haría suposiciones.

Será interesante. Supongo que la FDA solo aprobará esto para los hombres que tienen sexo con hombres. Será realmente interesante Pero esa es mi suposición. Creo que necesitamos ver los datos en mujeres. Y eso es difícil, porque fuera de África del Sur es realmente difícil encontrar mujeres de alto riesgo, es decir, claramente hay mujeres en riesgo, pero las mujeres de alto riesgo en las que tienes que tener una incidencia del 3%, 4 %, 5% por año para estudiar. Entonces ese es un verdadero desafío.

Hay un buen artículo del Dr. Adimora que realmente trata de abordar este desafío, y ¿cómo entendemos si estos medicamentos son buenos para las mujeres? Es realmente una pregunta difícil.

TW: Sí Pero es importante que no permitamos que un desafío nos aleje de él.

JE: No, no Y ciertamente lo estoy, ya sabes, el patrocinador de Descovy y Truvada se toma esto muy en serio. Y no sabía que había dos estudios que inscribieran a Descovy en mujeres. No pregunté dónde están. Puede estar disponible en clinictrials.gov. No sé dónde lo están haciendo, ya sea en África o los Estados Unidos, o en otros lugares. Pero de todos modos, es crítico que no nos detengamos.

En: https://www.thebodypro.com/article/does-descovy-work-better-than-truvada-for-prep-discover-trial-questions