Por Paul Sax

Pasamos a discutir uno de los artículos controvertidos publicados a fines de 2022 sobre COVID-19, a saber, el estudio PANORAMIC de molnupiravir versus atención habitual en pacientes ambulatorios con la enfermedad . Este es controvertido no porque el estudio se haya realizado de forma deficiente o sin importancia, sino porque el molnupiravir ha sido, desde el principio, un tratamiento polémico para esta enfermedad.

Realizado en el Reino Unido, PANORAMIC fue impresionantemente grande, inscribiendo a más de 25,000 personas. Los participantes elegibles tuvieron síntomas durante 5 días o menos y tenían más de 50 años o tenían comorbilidades que se sabe que aumentan la gravedad de la enfermedad. La aleatorización fue a molnupiravir de etiqueta abierta o atención habitual. El punto final primario fue la hospitalización o la muerte. Es importante destacar que el 94% de los participantes ya había recibido tres dosis de una vacuna COVID-19.

Los resultados del estudio principal fueron negativos: la hospitalización o la muerte ocurrieron en solo el 1 % de los participantes en ambos grupos. Los eventos adversos graves se equipararon uniformemente entre los brazos.

En el lado positivo, las personas asignadas para recibir molnupiravir tuvieron un tiempo de recuperación sustancialmente más rápido, 9 frente a 15 días, lo que arrojó una probabilidad de >99 % de que molnupiravir fuera superior a la atención habitual para este criterio de valoración especificado en el protocolo. El tratamiento activo también disminuyó la utilización de la atención médica y redujo la carga viral en comparación con la atención habitual.

La visión crítica de molnupiravir: excelente   estudio en una población muy relevante: aquellos que no solo están “totalmente vacunados”, sino que también están reforzados. En este contexto, molnupiravir no hizo nada para reducir los resultados graves de hospitalización o muerte.

E ignore esos tiempos de recuperación de los resultados. Es un estudio de etiqueta abierta, con personas que reciben tratamiento activo, por supuesto, pensando que lo que están recibiendo está funcionando. El efecto placebo en los ensayos de tratamiento puede ser  enorme.

Solo que este no es un placebo inofensivo: es un antiviral con un mecanismo de acción preocupante, que inhibe la replicación viral al aumentar la frecuencia de las mutaciones del ARN viral. Tal proceso posiblemente podría generar variantes de SARS-CoV-2 más contagiosas o más inmunes evasivas, algo que definitivamente queremos evitar.

Además, existe la preocupación constante sobre la mutagénesis, que tiene implicaciones para las personas en edad reproductiva y podría tener otros problemas de seguridad a largo plazo.

Finalmente, molnupiravir no es barato. No se deje engañar pensando que es “gratis” o que está cubierto por un seguro o por programas gubernamentales. Cuesta $ 700 por un curso de cinco días, otra desventaja que tiene en comparación con el placebo.

Ahora que sabemos que este estudio gigante y bien hecho es negativo, ¿podemos eliminar completamente el molnupiravir de las pautas de tratamiento, por favor? ¿O considerar retirar la Autorización de Uso de Emergencia?

Para obtener pensamientos más concisos y (en su mayoría) críticos, lea las respuestas a esta publicación:

La visión de apoyo de molnupiravir: excelente  estudio: ayuda a ubicar este tratamiento en el contexto mundial actual en el que la COVID es más leve en personas que están vacunadas o que tienen inmunidad de una enfermedad anterior, o ambas.

Y aunque molnupiravir no hizo ninguna diferencia en el criterio principal de valoración (que fue tranquilizadoramente raro en ambos brazos), ese tiempo de recuperación más rápido suena bastante bien. Es mejor de lo que hemos visto en estudios abiertos sobre el tratamiento de la influenza, por lo que es poco probable que se deba únicamente al diseño del estudio sin cegamiento.

Dada la opción de recuperarme de una desagradable infección de las vías respiratorias en 2 semanas sin tratamiento, en comparación con menos de 10 días con molnupiravir, y sin efectos secundarios importantes, me quedo con este último, gracias.

Y reducir la carga viral podría reducir la transmisión en el hogar y acelerar el tiempo para poder volver al trabajo y otras actividades. Ambos grandes triunfos.

Además, veamos el molnupiravir en el contexto de otras opciones de tratamiento:

  • Nirmatrelvir más ritonavir tiene muchas interacciones farmacológicas, por lo que no se puede administrar a algunos de nuestros pacientes con mayor riesgo de COVID grave.
  • Remdesivir en el entorno ambulatorio suena genial, pero cualquiera que haya intentado establecer 3 días consecutivos de tratamiento intravenoso para pacientes en el entorno ambulatorio sabe que es una tarea difícil, de hecho.
  • Los anticuerpos monoclonales están tostados.

Molnupiravir claramente tiene un papel.

Mi opinión sobre el molnupiravir:  debemos reconocer que los datos clínicos sobre este medicamento son mixtos, en el mejor de los casos. En el estudio ciego de fase 3, MOVe-OUT , los pacientes que recibieron tratamiento que tenían inmunidad preexistente al SARS-CoV-2 no se beneficiaron en absoluto; de hecho, el grupo de placebo obtuvo mejores resultados. Y el estudio sobre pacientes hospitalizados, MOVe-IN , también dio negativo.

Además, existen preocupaciones legítimas sobre su mecanismo de acción, tanto en relación con la generación de variantes como con la mutagenicidad.

En resumen, existen excelentes razones por las que los tratamientos preferidos para adultos de alto riesgo no hospitalizados en las Pautas de tratamiento de los NIH no son molnupiravir, sino nirmatrelvir potenciado con ritonavir o remdesivir intravenoso. Una nota al pie dice: “Molnupiravir parece tener una eficacia menor que las otras opciones”.

Pero como escribí anteriormente cuando se publicaron por primera vez los datos de PANORAMIC, esta mejora en el tiempo de recuperación se destaca, y es plausible que se reduzca la transmisión secundaria. Por lo tanto, no creo que el molnupiravir sea inútil, especialmente dadas las limitaciones de nuestras otras opciones de tratamiento.

Entonces, volvamos a las pautas, que establecen que el molnupiravir debe usarse en pacientes ambulatorios de alto riesgo con COVID “… cuando las terapias preferidas no están disponibles, no son factibles de usar o clínicamente apropiadas”.

Perfecto, y es exactamente lo que he estado haciendo.

Mientras tanto, ¿podemos obtener más datos sobre otras opciones de tratamiento que sean más fáciles o seguras de usar? Estoy pensando en particular en los inhibidores de la proteasa no potenciados ensitrelvir y EDP-235 , el interferón lambda , y tal vez incluso la metformina barata (y muy segura) .