Resumen

Fondo

En entornos de alta carga, se informa que las tasas de letalidad se encuentran entre el 11% y el 32% en pacientes hospitalizados con tuberculosis asociada al VIH, pero las causas subyacentes de la mortalidad siguen estando mal caracterizadas. La comprensión de las causas de la mortalidad podría informar el desarrollo de nuevas estrategias de manejo para mejorar la supervivencia. El objetivo fue evaluar los determinantes clínicos y microbiológicos de la mortalidad y caracterizar los procesos fisiopatológicos subyacentes a la muerte mediante la evaluación de los mediadores inflamatorios solubles del hospedador y determinar la relación entre estos mediadores y la muerte, así como los biomarcadores de la tuberculosis diseminada.

Métodos y hallazgos.

Los pacientes adultos con VIH hospitalizados con un nuevo diagnóstico de tuberculosis asociada al VIH se inscribieron en Ciudad del Cabo entre 2014 y 2016. Se realizaron pruebas detalladas de diagnóstico de tuberculosis. Se evaluaron los biomarcadores de la diseminación de la tuberculosis y los mediadores inflamatorios solubles del huésped al inicio del estudio. De los 682 participantes inscritos, 576 con tuberculosis (487/576, 84.5% confirmados microbiológicamente) se incluyeron en los análisis. La mediana de edad fue de 37 años (IQR = 31-43), el 51,2% eran mujeres, y los pacientes tenían VIH avanzado con un grupo de diferenciación promedio de 4 (CD4) de 58 células / L (IQR = 21–120) y un carga viral media del VIH de 5,1 log 10copias / mL (IQR = 3.3–5.7). La terapia antituberculosa se inició en 566/576 (98.3%) y 487/576 (84.5%) comenzó la terapia dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción. La mortalidad a 12 semanas fue de 124/576 (21.5%), con 46/124 (37.1%) muertes ocurridas dentro de los 7 días de la inscripción. Los determinantes clínicos y microbiológicos de la mortalidad incluyeron tuberculosis diseminada (lipoarabinomanano en orina positiva [LAM], Xpert MTB / RIF en orina, o hemocultivo de tuberculosis en 79.6% de las muertes versus 60.7% de sobrevivientes, p = 0.001), síndrome de sepsis (lactato alto en 50.8 % de muertes versus 28.9% de sobrevivientes, p <0.001), y tuberculosis resistente a rifampicina (16.9% de muertes versus 7.2% de sobrevivientes, p= 0.002). Usando un análisis jerárquico de dos vías no supervisado y componentes principales, describimos un perfil inmune dominado por mediadores del sistema inmune innato y señalización quimiotáctica (antagonista del receptor de interleucina-1 [IL-1Ra], IL-6, IL-8, macrófago proteína inflamatoria-1 beta [MIP-1β] / ligando de quimiocina con motivo CC 4 [CCL4], proteína-10 inducida por interferón gamma [IP-10] / ligando de quimiocina con motivo CXC 10 [CXCL10], MIP-1 alfa [MIP- 1α] / CCL3), que segregó a los participantes que murieron de los que sobrevivieron. Este perfil inmunológico se asoció con la mortalidad en un modelo de riesgos proporcionales de Cox (índice de riesgo ajustado [aHR] = 2.2, IC 95% = 1.9–2.7, p<0,001) y con detección de biomarcadores de tuberculosis diseminada. Los médicos que atribuyeron las causas de muerte identificaron la tuberculosis como una causa o una de las principales causas de muerte en el 89,5% de los casos. No realizamos un muestreo longitudinal y no tuvimos causas de muerte confirmadas por autopsia.

Conclusiones

En este estudio, no identificamos una contribución importante de las coinfecciones a estas muertes. La tuberculosis diseminada, el síndrome de sepsis y la resistencia a la rifampicina se asociaron con la mortalidad. Un perfil inmunitario dominado por mediadores del sistema inmunitario innato y la señalización quimiotáctica se asoció tanto con la diseminación de la tuberculosis como con la mortalidad. Estos hallazgos proporcionan información fisiopatológica sobre las causas subyacentes de la mortalidad y podrían utilizarse para informar el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento y desarrollar métodos para estratificar a los pacientes para que se centren de manera adecuada en las intervenciones novedosas. Las relaciones causales no pueden establecerse a partir de este estudio.

Resumen del autor

¿Por qué se realizó este estudio?

Los pacientes con VIH que están hospitalizados con tuberculosis nueva tienen un alto riesgo de muerte incluso después de comenzar un tratamiento antituberculoso estándar, y las razones de esto no se conocen bien.

Para facilitar el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento que mejoren la supervivencia, se requiere una mejor comprensión de la causa de estas muertes.

¿Qué hicieron y encontraron los investigadores?

Inscribimos a 576 pacientes con VIH hospitalizados con un nuevo diagnóstico de tuberculosis y los seguimos durante 12 semanas.

Realizamos sistemáticamente pruebas de diagnóstico para la tuberculosis en la sangre y la orina como una medida de diseminación de la tuberculosis (la propagación de la tuberculosis a través del cuerpo a través del torrente sanguíneo). Caracterizamos la respuesta inmune en sangre de estos pacientes y comparamos estas medidas en pacientes que murieron con aquellos que sobrevivieron.

En nuestro estudio, el 22% de los pacientes murieron dentro de las 12 semanas, y los que tenían un mayor número de medidas positivas para la diseminación de la tuberculosis tenían más probabilidades de morir.

Un perfil inmunitario caracterizado por marcadores aumentados de la respuesta inmunitaria innata y proteínas que atraen células innatas al tejido se asoció con la mortalidad, y este perfil también se asoció con una tuberculosis más diseminada.

¿Qué significan estos hallazgos?

Nuestros hallazgos proporcionan nuevos conocimientos sobre la respuesta inmune asociada con la muerte en pacientes con VIH que están gravemente enfermos de tuberculosis.

Este conocimiento puede utilizarse para diseñar, evaluar y monitorear nuevas estrategias de tratamiento, incluidas las terapias basadas en el sistema inmunológico.

Nuestro estudio evaluó las respuestas inmunitarias en un solo momento antes del tratamiento, y los estudios futuros deben evaluar estas respuestas longitudinalmente en el tratamiento antituberculoso.

https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002840