Una combinación del inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido doravirina y el antirretroviral experimental islatravir demostró ser tan eficaz como la combinación de bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida (Biktarvy) en la supresión del VIH en personas que no habían sido tratadas previamente después de 48 semanas de tratamiento, informó el profesor Jürgen Rockstroh de la Universidad de Bonn en la 12ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre la Ciencia del VIH (IAS 2023) en Brisbane, Australia, el lunes
Islatravir es el primer fármaco de una nueva clase llamada inhibidores de la translocación de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTI). Desarrollado por Merck, islatravir está siendo estudiado en varias combinaciones potenciales. El fármaco persiste en las células durante mucho más tiempo que cualquier otro antirretroviral y el desarrollo temprano de islatravir incluyó estudios de dosis altas administradas una vez a la semana. El desarrollo clínico de islatravir se detuvo en noviembre de 2021 después del descubrimiento de que las personas que tomaban dosis más altas del medicamento en los ensayos clínicos habían experimentado caídas en los glóbulos blancos (incluidos los linfocitos CD4). Estos cambios estuvieron relacionados con la dosis y el desarrollo de islatravir se reanudó con dosis más bajas.
Un estudio de rango de dosis de fase 2b que comparó dosis diarias de 0,25 mg, 0,75 mg y 2,25 mg encontró que las dosis de 0,75 mg y 0,25 mg dieron como resultado tasas equivalentes de supresión viral cuando se combinaron con doravirina. La dosis de 0,75 mg se adelantó inicialmente para estudios de fase 3 más amplios, pero después de la pausa en el desarrollo, Merck decidió centrarse en probar una dosis de 0,25 mg de islatravir.
Hoy, el profesor Rockstroh presentó los resultados del estudio de fase 3 que probó la dosis de 0,75 mg de islatravir combinada con doravirina, que se reclutó casi por completo cuando se detuvo el desarrollo de islatravir en diciembre de 2021.
El estudio MK-8591A-020 reclutó a adultos con VIH no tratados previamente con una carga viral detectable superior a 500 copias/ml. El estudio excluyó a las personas con hepatitis B o cualquier mutación importante de resistencia a los medicamentos a cualquier clase de antirretroviral. El estudio reclutó a 597 personas en 13 países (32% en Europa, 22% en América del Norte, 23% en América Latina y 18% en Sudáfrica).
La población del estudio era predominantemente masculina (aproximadamente el 75 % en cada brazo del estudio) y poco más de la mitad de los participantes (57 %) eran blancos. El veinte por ciento de los participantes tenían recuentos de CD4 por debajo de 200 y el 18 % en el brazo de doravirina/islatravir y el 20 % en el brazo de bictegravir tenían una carga viral inicial superior a 100 000.
Los participantes del estudio fueron aleatorizados para recibir 100 mg de doravirina y 0,75 mg de islatravir una vez al día o bictegravir, emtricitabina y tenofovir alafenamida ( Biktarvy ) una vez al día. Los participantes también tomaron píldoras de placebo para que no pudieran adivinar a qué combinación se les había asignado.
El criterio principal de valoración del estudio fue la proporción de participantes con una carga viral inferior a 50 en la semana 48. El estudio mostró que la supresión viral en el brazo de doravirina/islatravir no fue estadísticamente inferior al brazo de Biktarvy . No hubo diferencia significativa en la supresión viral en la semana 48; El 88 % en cada brazo del estudio tenía una carga viral inferior a 50. El dos por ciento en el brazo de doravirina/islatravir y el cuatro por ciento en el brazo de bictegravir tenían una carga viral superior a 50, sin datos virológicos disponibles para los participantes restantes en la semana 48.
Cinco participantes experimentaron un rebote virológico superior a 200 o una respuesta incompleta al tratamiento. Un participante con una carga viral inicial alta (más de 1 millón) y dificultades de adherencia no logró la supresión viral durante el estudio y tenía resistencia detectable a los medicamentos. Las pruebas de resistencia detectaron resistencia a doravirina y la mutación M184I NRTI, que causa resistencia a islatravir. La mutación M184I se asoció con una reducción de cuatro veces en la susceptibilidad a islatravir, pero los investigadores del estudio no la clasificaron como resistente.
Cuando se le preguntó si este hallazgo sugiere un mayor riesgo de resistencia a los medicamentos si se usa la dosis más baja de islatravir de 0,25 mg, el profesor Rockstroh dijo que, aunque el modelo farmacocinético no mostró una diferencia entre las dosis de estudio de 0,25 mg y 0,75 mg que podrían conducir a un mayor riesgo de fracaso del tratamiento con la dosis más baja, «esa es una de las grandes preguntas de los estudios de fase 3 en curso».
Los participantes en ambos brazos del estudio experimentaron aumentos en el recuento de células CD4. El aumento medio fue mayor en el brazo de bictegravir en la semana 48 (+234 frente a +184). No hubo un aumento significativo en el recuento total de linfocitos en el brazo de doravirina durante el estudio, mientras que el recuento total de linfocitos aumentó en el brazo de bictegravir. El protocolo del estudio requería que los participantes se retiraran del estudio para optimizar el tratamiento si experimentaban una reducción del 30 % en el recuento total de linfocitos o una disminución de CD4 por debajo de 200. Dieciséis participantes en el brazo de doravirina/islatravir y seis en el brazo de bictegravir suspendieron el tratamiento debido a la disminución de CD4 o de linfocitos totales.
Un participante del estudio en el grupo de doravirina/islatravir murió de neumonía por pneumocystis jirovecii , pero no se consideró que esto estuviera relacionado con el tratamiento, ya que ocurrió al principio del estudio, dijo el profesor Rockstroh.
No hubo diferencias significativas en la toxicidad de grado 3 o 4 (10 % frente a 11 %) y solo dos participantes se retiraron del estudio debido a eventos adversos relacionados con el fármaco (ambos en el brazo de bictegravir). No hubo diferencia en la frecuencia de los eventos adversos relacionados con el fármaco, cada uno de los cuales ocurrió en menos del 10 % de los participantes (dolor de cabeza, diarrea, insomnio o aumento de peso). Los participantes en cada brazo del estudio ganaron aproximadamente 3,5 kg de peso en la semana 48.
Un estudio de fase 3 ahora está comparando doravirina y una dosis más baja de islatravir de 0,25 mg con Biktarvy en personas no tratadas previamente. El reclutamiento para el estudio MK-8591A-053 está en curso y se espera que el ensayo informe datos de resultados primarios en 2025.