Redacción

En marzo de este año, ante la amenaza creciente de la Covid-19, la OMS inició un amplio estudio llamado Solidarity , aleatorio, internacional y abierto en pacientes hospitalizados para investigar los efectos de cuatro fármacos en la mortalidad hospitalaria. De este modo la hidroxicloroquina fue declarada inservible el 18 de junio y el lopinavir/ritonavir se abandonó el 4 de julio. Ahora caen el remdesivir y el interferón, según los resultados publicados en la plataforma provisional medRxiv.

En 405 hospitales de 30 países se asignaron al azar 11.266 adultos, de los cuales 2.750 fueron asignados a remdesivir, 954 a hidroxicloroquina, 1.411 a lopinavir – ritonavir, 651 a interferón, 1,412 a interferón solo y 4.088 a ninguno de ellos. El cumplimiento fue del 94-96% a la mitad del tratamiento. Se registraron 1.253 muertes. La mortalidad general a los 28 días fue del 12%, y 39% en los pacientes en ventilación mecánica,

Las tasas de mortalidad fueron del 0,95 para remdesivir, del 1,19 para hidroxicloroquina, del 1,00 para lopinavir y del 1,16 para interferón. Ningún fármaco del estudio redujo la mortalidad , en pacientes sin ventilación o cualquier otro subgrupo, ni el inicio de la ventilación ni la duración de la hospitalización.

Según los autores, las conclusiones sobre la mortalidad no pueden haber sido sesgadas por el diseño de etiqueta abierta sin placebos, o por la variación en las características de los pacientes ni por la atención recibida. Tampoco es probable que los efectos sobre el inicio de la ventilación pudieran haber sido sesgados, y aunque la asignación a 10 días de la medicación pueda haber retrasado el alta mientras se estába administrando, la sorprendente similitud de este retraso con tres medicamentos diarios diferentes pruebas que ninguno tuvo un efecto farmacológico que redujera apreciablemente el tiempo de recuperación.

Datos contrapuestos

Aunque el ensayo ACTT-1, con placebo control, informó de que el remdesivir reducía moderadamente el tiempo hasta la recuperación, en el presente estudio no hubo efectos sobre el inicio de la ventilación o el tiempo de egreso.

Desde Gilead, fabricante del remdesivir, informan de que, según los resultados del ACTT-1, promovido por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (Niaid), parte del National Institutes of Health (NIH) de Estados Unidos, y publicados la semana pasada en el New England, los pacientes hospitalizados que recibieron remdesivir más atención estándar se recuperaron de media cinco días más rápidamente que los que tomaron placebo más atención estándar; y aquellos con enfermedad grave lo hicieron siete días antes. Este segundo grupo constituía el 85% de la muestra del estudio. También añaden que remdesivir redujo la probabilidad de que los pacientes evolucionaran a etapas más graves de la enfermedad en las que necesitarían oxígeno nuevo o adicional. Es decir, remdesivir actuaría reduciendo la capacidad del virus para replicarse.

Asimismo, en el grupo más grande de pacientes del estudio -los que recibieron oxígeno de bajo flujo- hubo una reducción significativa de la mortalidad en un análisis post-hoc: un 70% menos de muertes entre los pacientes que recibieron remdesivir en comparación con el grupo de placebo. Los pacientes con bajo flujo de oxígeno constituyeron aproximadamente el 40% de la muestra. Los responsables del remdesivir concluyen que otros estudios ya lo han avalado y que en medio centenar de países el fármaco cuenta con aprobación o autorización para su uso en Covid-19.

Según los autores del Solidarity, combinando los datos de los cuatro ensayos de remdesivir -el propio Solidarity (604 muertes en 5.000 aleatorizados), ACTT-1 (136 muertes en 1.000 pacientes) y dos ensayos más pequeños (41 muertes), la tasa de mortalidad del remdesivir frente a la de los controles es de 0,91. “Esto excluye absolutamente la sugerencia de que remdesivir puede prevenir una fracción sustancial de todas las muertes. El intervalo de confianza (0,79-1,05) es compatible con la prevención de una pequeña fracción de todas las muertes, pero también con la prevención de ninguna muerte”.

Añaden que las incertidumbres estadísticas son mucho mayores si la atención se limita a subgrupos o períodos de tiempo particulares. “Si remdesivir no tiene ningún efecto sobre la mortalidad, entonces el azar aún podría producir hallazgos algo favorables en un subgrupo seleccionado de un ensayo en particular (como en el único subgrupo de ACTT-1 donde la tasa de mortalidad parecía ser del 0,30). Aunque tanto el ACTT-1 como el Solidarity previeron la posibilidad de diferentes grados de beneficio en pacientes de menor y mayor riesgo, la subdivisión alto/bajo riesgo del ACTT-1 no fue planeada. El protocolo del ACTT-1 especificó análisis separados de aquellos que no necesitaban oxígeno, con solo 3/75 frente a 3/63 muertes en ACTT-1, 11/661 frente a 13/664 en el Solidarity y 5/384 frente a 4/200 en el SIMPLE; la tasa RR general fue del 0,82, pero con amplio intervalo de confianza (0,43-1,55.) Por lo tanto, aunque los subtotales de todos los ensayos sugieren algún beneficio en pacientes de bajo riesgo, ninguno de los subtotales debe considerarse de forma aislada .

No vale ninguno

Para la hidroxicloroquina y el lopinavir, descartados hace tres meses, el ensayo Solidarity no había encontrado evidencias de beneficio o riesgo en ningún subgrupo. El otro gran ensayo de estos dos fármacos, el Recovery, mayor que el Solidarity, confirmó la falta de beneficios. Para la hidroxicloroquina, la tasa RR de mortalidad (combinando los dos ensayos) fue del 1,11; sin beneficio aparente, ya sea ventilando o no. A pesar de ciertas preocupaciones de que la dosis de este fármaco podría ser temporalmente cardiotóxica, en ninguno de los ensayos encontraron exceso de mortalidad.

Para lopinavir (siempre coadministrado con ritonavir), la RR de mortalidad (combinando Solidarity, Recovery y otro ensayo más pequeño) fue del 1,02. Aunque los comprimidos de lopinavir no pueden ser tomados por pacientes ventilados, no hubo beneficio aparente en los análisis restringidos a los que aún no estaban siendo ventilados. Un estudio adicional dentro del Solidarity, el Discovery, registró muchos parámetros clínicos, identificando un inesperado aumento de la creatinina (quizás porque los niveles en sangre son más altos que en pacientes con VIH que reciben dosis similares), pero ni el Solidarity ni el Recovery registraron muertes renales o hepáticas con lopinavir.

Igualmente, para el interferón-β1a y sobre la base de unos 4.000 pacientes, la RR de mortalidad en el Solidarity fue del 1,16 o 1,12 sin la coadministración de lopinavir. Aproximadamente la mitad de los pacientes asignados a interferón (y la mitad de sus controles) recibieron corticosteroides, pero la tasa RR de mortalidad de interferón frente al grupo control no pareció verse afectada por los corticosteroides.

La mayoría del interferón se administró de forma subcutánea, y el interferón subcutáneo e intravenoso tienen una farmacocinética diferente. Según los responsables del ensayo, la aleatorización al grupo de interferón cesará hoy mismo, 16 de octubre, aunque se está a la espera de otras pruebas, como un informe de que el interferón-β1a nebulizado podría ser efectivo y que involucra a solo un centenar pacientes, si bien el ensayo ACTT-3 de interferón-β1a tiene como objetivo involucrar a un millar.

Como conclusión, se indica que “los resultados generales poco prometedores de los regímenes probados son suficientes para refutar las esperanzas iniciales, basadas en estudios más pequeños o no aleatorios. Los intervalos de confianza más estrechos serían útiles (especialmente para remdesivir), pero la principal necesidad es encontrar mejores tratamientos. El Solidarity todavía está reclutando a unos 2.000 pacientes por mes, y el diseño de factores más eficientes le permitirán evaluar tratamientos adicionales, como inmunomoduladores y anticuerpos monoclonales específicos anti-SARSCov-2”.