Las diferencias de sexo en las cargas virales de los recién nacidos apuntan al papel crucial del interferón durante la infección
Los antirretrovirales que toman las mujeres embarazadas para prevenir la transmisión de madre a hijo son muy efectivos. Pero, ¿qué pasa con la minoría de bebés que aún contraen el VIH?
Un estudio de Sudáfrica presentado hoy en la 12ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre la Ciencia del VIH (IAS 2023) en Brisbane, Australia, muestra que los antirretrovirales pueden comenzar a funcionar como tratamiento para niños con VIH incluso en el útero. El resultado puede ser, en algunos casos, jóvenes controladores posteriores al tratamiento: niños que mantendrán cargas virales indetectables sin tomar terapia antirretroviral (TAR).
Los niños son candidatos prometedores para la cura del VIH. La fecha en que adquirieron el VIH se puede estimar con bastante precisión y el TAR se puede iniciar al nacer. Además, sus sistemas inmunitarios inmaduros contienen menos células CD4 de memoria que forman el reservorio de células que contienen el VIH oculto.
El estudio, presentado por la Dra. Gabriela Cromhout de la Universidad de KwaZulu-Natal, encontró evidencia de diferencias en el sexo en lo que respecta al control posterior al tratamiento. Entre las 281 parejas madre-bebé estudiadas, hubo cinco bebés con cargas virales persistentemente indetectables que no recibieron tratamiento antirretroviral. Los cinco eran niños, aunque el 60% de los bebés en este estudio de cohorte prospectivo eran niñas.
En la última década, ha habido informes de varios niños que son controladores posteriores al tratamiento, capaces de mantener una carga viral indetectable durante meses o años sin terapia, a menudo después de solo un ciclo corto de TAR. Estaba el bebé de Mississippi en 2012, una niña que se mantuvo sin TAR con una carga viral indetectable durante dos años; un niño sudafricano que, a partir de 2022, no ha recibido TAR durante 12 de sus 13 años sin carga viral detectable; y un par de otros casos de Francia y de Texas.
Con la hipótesis de que el control posterior al tratamiento en niños podría ser más común de lo que pensábamos, Cromhout y sus colegas establecieron un estudio de cohorte longitudinal que actualmente contiene 281 pares de madres con bebés nacidos con VIH. Los bebés fueron monitoreados desde el nacimiento. El estudio comenzó en 2015 y continúa hasta la fecha.
El Dr. Cromhout dijo a aidsmap: “Aproximadamente dos tercios de las transmisiones en nuestro estudio surgieron en madres que solo se enteraron durante el embarazo que tenían el VIH. En algunos casos, comenzaron el TAR en una etapa avanzada del embarazo, incluso durante el trabajo de parto. El tercio restante había dado positivo antes del embarazo, pero debido a problemas de adherencia, la replicación viral no se suprimió por completo durante el embarazo”.
Todos los bebés comenzaron el TAR al nacer, pero la mayoría lo había recibido hasta cierto punto antes, cuando sus madres lo comenzaron: el 92 % de los bebés recibió el TAR de sus madres antes del nacimiento a través de la transferencia placentaria. La carga viral promedio en los recién nacidos con VIH era de 155 000 antes de que comenzaran los programas de TAR en Sudáfrica en 2005. Ahora, administrar TAR a las mujeres embarazadas ha dado como resultado una carga viral promedio al nacer de 4600, con un 14 % de carga viral indetectable, antes de administrar cualquier TAR directamente a los bebés.
Cromhout continuó: «Creo que este es uno de los primeros estudios que potencialmente podría analizar la forma en que el propio feto recibe el TAR y el efecto en el control posterior al tratamiento».
En un principio, las madres y los bebés recibieron regímenes a base de lopinavir potenciado con ritonavir y luego, a partir de abril de 2020, con dolutegravir. El cambio a dolutegravir dio como resultado una mejora notable en la supresión viral, especialmente en los niños. Las cargas virales promedio al nacer fueron de 6950 con lopinavir, pero de 1700 con dolutegravir y por debajo de 1000 en niños. Solo el 10 % de los bebés tenían cargas virales iniciales inferiores a 20 con lopinavir (8 % en niñas, 12 % en niños), pero el 24 % con dolutegravir (16 % en niñas, 33 % en niños).
La adherencia al tratamiento antirretroviral se controló en las madres y, después del nacimiento, en los bebés mediante el control del nivel del fármaco. Las características virales analizadas incluían la sensibilidad a las sustancias antivirales naturales llamadas inferferones tipo I y la capacidad de replicación del virus (capacidad de reproducirse en células de laboratorio).
Treinta y seis meses después del nacimiento, el 37% de las madres y los bebés abandonaron el estudio. Del 63 % restante, más de un tercio (36,5 %; 23 % del grupo original) tenía una carga viral persistentemente detectable. Pero el 63,5 % restante (40 % del grupo original) había suprimido el virus y casi la mitad de ellos (47,5 %, 19 % de todo el grupo) había tenido una carga viral persistentemente indetectable (por debajo de 20) sin «parpadeos». La carga viral se relacionó únicamente con la adherencia después del nacimiento, no con la carga viral al nacer.
Cinco bebés, todos varones, mantuvieron cargas virales por debajo de 20 a pesar de no tomar TARV, o muy poco, como máximo dos meses después del nacimiento. Hasta ahora han tenido cargas virales indetectables sin TAR de 3 a 19 meses.
El niño que más tiempo ha tenido una carga viral indetectable dejó de tomar TARV a los 40 meses (3 años 4 meses) y ahora acaba de cumplir cinco años. Los otros cuatro reanudaron el TAR, pero tres ahora están inscritos en un estudio de interrupción del tratamiento analítico (ATI) en el que se les suspenderá el TAR bajo un control cuidadoso durante un período predefinido.
El niño que permanece sin TAR se sometió a pruebas de anticuerpos contra el VIH a los 18, 24 y 37 meses después del nacimiento, utilizando el método Western blot. Este detecta proteínas separadas del VIH y es muy específico (pocos falsos positivos), pero puede llevar un tiempo detectar la seroconversión del VIH (la producción de anticuerpos), especialmente en personas con cargas virales bajas. Fue seronegativo por Western blot en las dos primeras pruebas, pero dio positivo para anticuerpos contra cinco proteínas del VIH en la semana 37, a pesar de tener una carga viral indetectable.
«Esto puede indicar que hubo algo de replicación viral a los 37 meses, pero que se trataba de un virus defectuoso o de que surgían destellos virales de corta duración en momentos en que no se tomaban muestras de sangre», comentó el Dr. Cromhout.
Hubo claras diferencias en los tipos de virus adquiridos por niñas y niños. El VIH en las niñas tendía a ser resistente o al menos menos sensible a los interferones tipo 1, lo que significa que estas defensas inmunitarias innatas no funcionarían tan bien contra ellas (y tal vez fallaron en primer lugar cuando adquirieron el VIH). Por otro lado, tenían una capacidad replicativa bastante baja.
Los virus del VIH de los niños tendían a ser sensibles a los interferones tipo 1, lo que significa que las defensas inmunitarias funcionarían bien contra ellos. Por otro lado, tenían una alta capacidad de replicación, tal vez porque solo estos virus podían superar la fuerte respuesta inmune innata de los niños. Sin embargo, en los niños que mantuvieron la indetectabilidad viral fuera del TAR, dos tenían virus con una capacidad replicativa muy baja y otros dos tenían una capacidad de replicación inferior al promedio (el quinto no se probó).
“La razón por la que sentimos que nuestro estudio es importante”, dijo el Dr. Cromhout a aidsmap, “es principalmente que los informes de control posterior al tratamiento en niños han sido casos únicos; aquí tenemos cinco de ellos.
“Sus virus comparten características similares en la respuesta al interferón y la capacidad de replicación, y la hipótesis es que estas características virales deben haber sido impulsadas por diferencias sexuales en la respuesta inmune durante una vida muy temprana.
“Las niñas en el útero producen naturalmente más interferón tipo 1 que los niños, por lo que tienen más células T CD4 activadas para ser objetivos del VIH. Y debido a que los niños producen menos interferón-1, no hay selección de virus resistentes al interferón, por lo que obtienen virus sensibles al interferón. Y si son sensibles al interferón, solo sobreviven aquellos con alta capacidad de replicación. En algunos niños, estos virus sensibles no sobreviven, lo que sería consistente con lo que estamos viendo en nuestros ‘controladores posteriores al tratamiento'».
Si la respuesta del interferón tipo 1 influye en el tipo de virus que adquieren los niños, entonces las terapias que fortalecen aún más esta respuesta podrían reducir aún más la gama de virus que podrían transmitirse y tener un efecto preventivo, al menos en los niños.Referencias
Cromhout G et al. Aviremia sostenida en ausencia de terapia antirretroviral en niños varones después de la transmisión vertical del VIH en el útero. 12.ª Conferencia de la IAS sobre la ciencia del VIH, Brisbane, resumen OALBX0104, 2023.