El sujeto tenía una combinación inusual de factores que inhibían la replicación del VIH

Por: Gus Cairns –
En: http://www.aidsmap.com/page/3511496/

Investigadores en Sydney, Australia, han identificado a un paciente que parece haber curado espontáneamente su propia infección por VIH sin ningún medicamento, muchos años después de la primera infección.

Sin embargo, el «Sujeto C135» parece tener una combinación única de circunstancias afortunadas que solo sirven para mostrar lo difícil que es eliminar la infección por VIH una vez que se ha establecido. Los investigadores advierten que aún no sabemos si las mismas características podrían recrearse en otras personas con VIH por medios artificiales, como la ingeniería genética y las vacunas.

La cohorte del banco de sangre de Sydney

El sujeto C135 se infectó en 1981, a los 34 años, cuando necesitó una transfusión de sangre después de un accidente automovilístico. Ahora con 72 años, pertenece a un grupo de ocho personas que fueron infectadas por el mismo donante; estos, más el donante, forman un grupo llamado Sydney Blood Bank Cohort (SBBC).

Los pacientes de SBBC originalmente llamaron la atención porque todos ellos parecían ser controladores de élite: estaban asintomáticos y con recuentos de CD4 estables a pesar de no estar tomando medicamentos. La mayoría de ellos se identificaron en 1991, aunque el C135 no fue identificado hasta 1996, cuando se rastrearon todos los receptores de transfusiones del donante, D36.

Otro miembro fue identificado póstumamente: esta persona falleció a los 22 años de edad en 1987 con la enfermedad autoinmune lupus, que requería una terapia inmunosupresora; Debido a esto, las condiciones relacionadas con el VIH pueden haber contribuido a su muerte. Dos miembros de la cohorte murieron entre 1994 y 1999, por causas no relacionadas con el VIH, de 77 y 83 años.

Los otros seis y el donante siguen vivos, pero solo tres siguen siendo controladores de élite, manteniendo las cargas virales indetectables de la terapia. El donante comenzó la terapia antirretroviral en 1999 después de un descenso en el recuento de CD4 y la aparición de síntomas neurocognitivos, y los otros tres desde entonces.

En 2011, un estudio de los tres controladores de élite restantes encontró que el factor que más los distinguía de otros miembros de la cohorte era una fuerte respuesta de las células CD4 a la proteína de la cápside p24 del VIH. En ese artículo se observó que «solo un paciente, C135, tiene polimorfismos genéticos identificables que probablemente contribuyeron a la no progresión». Fue descrito como «único» incluso entonces.

Asunto C135

Los investigadores ahora sienten que tienen suficiente evidencia, por lo que dicen que C135 representa «un caso probable de eliminación de la infección por VIH», luego de una prueba repetida de polimerasa en cadena (PCR) de linfocitos (células T) extraídos de la sangre y del intestino y la linfa. tejido de los nódulos.

De hecho, la última vez que se pudo recuperar el ADN del VIH detectable de este paciente fue en marzo de 1997, hace 22 años. Desde entonces, todos los intentos por detectar el VIH han fracasado, por lo que, de hecho, pudo haber estado libre de VIH en 1997. La precaución de declarar esto refleja la dificultad de encontrar el VIH en las células y el hecho de que en algunos casos de personas con VIH repetidamente indetectable. Pruebas, el virus ha reaparecido con el tiempo.

C135 se infectó definitivamente: la prueba de Western Blot de 1996, que detecta proteínas específicas del VIH, muestra resultados positivos para p24, la proteína de cáscara p18 y la proteína de la envoltura gp160. Sin embargo, eran mucho más débiles de lo normal, lo que demuestra que el VIH se estaba replicando de manera inusualmente lenta. En este punto, su recuento de CD4 promedió alrededor de 500; ha aumentado lentamente durante 20 años hasta aproximadamente 750. Su relación CD4: CD8 se ha mantenido en alrededor de 1.1 en todo. Aunque están dentro de los rangos normales, están en el extremo inferior, lo que refleja el hecho de que su sistema inmunológico puede haber sufrido algún daño en la infección inicial. Su porcentaje de CD38 está dentro del rango normal, variando en los últimos años entre un 0,6% y un 2%. El porcentaje de CD38 es la proporción de células CD8 (supresoras T) que se activan y combaten las infecciones en cualquier momento:

Cinco piezas de buena suerte.

Así que estos son todos los resultados normales: ¿qué fue lo atípico de C135? Resulta que, aparte de la mala suerte de recibir una transfusión que contiene VIH, en primer lugar, tuvo la buena suerte de beneficiarse de cinco factores separados que suprimen la replicación del VIH y alientan una respuesta inmune fuerte y específica contra ella.

El sujeto C135 parece tener una combinación única de circunstancias afortunadas que solo sirven para mostrar cuán difícil es eliminar la infección por VIH una vez que se establece.

La primera es la característica definitoria de los pacientes con SBBC: el virus compartido entre el donante y los receptores tiene una pieza de ADN faltante que codifica un gen viral llamado nef (factor regulador negativo). Nef amplifica la activación de las células T, proporcionando así nuevas células para que el virus las infecte, degrada una defensa antiviral celular llamada CTLA-4 y envía una falsa señal de activación de las células que mantiene al sistema inmunitario en alerta. El virus también carecía de una sección llamada LTR (repetición terminal larga) que actúa como la tapa en el extremo de un cordón de zapatos, evitando que el ADN viral se «deshilache».

Aunque el virus deficiente en nef se replica lentamente y las personas que lo padecen tienden a tener cargas virales más bajas, no está deshabilitado y eventualmente causará daño inmunológico a la mayoría de las personas.

Sin embargo, el paciente tenía varias otras características que ralentizaban aún más la replicación viral. La segunda característica es que era lo que se llama heterocigoto para el gen CCR5. Esto significa que, al igual que el 8-10% de las personas de ascendencia del norte de Europa, tenía una sola copia del gen que recubre las superficies de las células CD4 con la molécula co-receptora CCR5. Las personas sin genes CCR5, aproximadamente el 1% de los europeos del norte, son prácticamente inmunes al VIH. C135 tenía 48% del complemento normal de CCR5. Todavía era posible infectar células cultivadas de él en la placa de laboratorio con nuevas cepas de VIH, pero sus células CD8 supresoras de VIH tenían que eliminarse antes de que pudiera producirse la infección.

La tercera característica es que aunque su sistema inmunológico en general no era demasiado sensible al VIH, sus células CD4 tenían una respuesta muy potente y específica a una longitud de 15 aminoácidos de la proteína gag (cáscara) del VIH. Estos péptidos, o secciones cortas de proteína, son lo que las células infectadas por virus muestran en sus superficies para «pedir ayuda» y señalar que están infectadas. Cuando estos estimulan una respuesta inmune, son llamados epítopos. En otras palabras, las células CD4 de C135 estaban inusualmente alertas ante una señal particular y muy específica de infección viral. En respuesta, rápidamente emitieron el químico de señalización celular Interleukin-2 (IL-2) para dirigir las células CD8 para destruirlas.

La cuarta característica de C135 es que tenía dos genes inmunes celulares que aseguraban que su respuesta al VIH fuera particularmente eficiente, HLA-B57 y HLA-DR13. Los HLA (antígenos leucocitarios humanos) son las moléculas de la superficie celular que «presentan» epítopos al sistema inmunológico, y algunos pueden hacerlo de manera más eficiente que otros.

HLA-B57, en particular, es conocido por dos cosas. En primer lugar, las personas con la variedad B5701 de este tipo son alérgicas al medicamento antirretroviral abacavir y no pueden tomarlo. En segundo lugar, sin embargo, HLA-B57 y HLA-DR13 se asocian con menores cargas virales de VIH y una progresión más lenta. El cincuenta por ciento de los no progresores a largo plazo que se mantienen alejados de la TAR durante muchos años tienen HLA-B57, a pesar de que solo el 1.5% al 5% de la mayoría de las poblaciones lo tienen.

La respuesta aguda de CD4 del sujeto C135 al VIH no fue causada por tener HLA-B57. Más bien, el tipo HLA actuó como un intermediario. Una vez que su célula CD4 disparó IL-2 como una instrucción para destruir las células infectadas por el VIH, la eficiencia con la que su HLA-57 mostró el VIH en la superficie de las células significó que el efecto de la IL-2 se amplificó y aceleró, asegurando su quinta y última característica, y la que probablemente ha eliminado todas las células infectadas con VIH de su cuerpo: una respuesta de células CD8 (supresora de T) fuerte y amplia a las células infectadas con VIH. Esta respuesta fue débil a menos que las células CD8 se cultivaran junto con las células CD4, lo que demuestra que la respuesta al VIH de CD4 debía suceder primero, antes de que las células CD8 «comprendieran» que tenían que matar las células infectadas por el VIH.

Entonces, la respuesta de C135 al VIH fue tan potente en parte probablemente porque su virus se replicó lentamente y, por lo tanto, durante la infección inicial, su sistema inmunológico tuvo la oportunidad de desarrollar una respuesta efectiva y específica contra el VIH, antes de que el VIH tuviera la oportunidad de mutar. lejos de la vulnerabilidad a esa respuesta, lo que se ha llamado «escape inmune». El VIH generalmente gana la «carrera de armamentos» entre la respuesta inmune del cuerpo y su capacidad para evitarla, pero ocasionalmente puede perder la carrera en situaciones como esta, o durante un tratamiento muy temprano, o si ya está preparado para reconocer el VIH con una vacuna.

Además, sin embargo, tenía factores genéticos que aseguraban que esta respuesta inmunitaria temprana era particularmente rápida y eficiente, lo que podría haber asegurado que su VIH de acción lenta nunca tuvo tiempo de desarrollar resistencia a la respuesta inmunitaria. En cambio, esa respuesta hizo lo que hace con la mayoría de los virus que no son VIH: la eliminó.

¿Podrían los científicos hacer que suceda en los demás? Probablemente todavía no

Por lo tanto, una cadena de características muy específica tuvo que unirse y actuar de manera secuencial para garantizar que la respuesta inmune a lo que ya era un virus debilitado en el sistema de una persona fuera fuerte, específica y lo suficientemente rápida para hacer lo que nunca se ha visto antes: permitir que alguien pueda Elimina espontáneamente todo el VIH de su cuerpo, sin necesidad de medicina.

Es posible que haya otros C135 por ahí. Fue buscado y probado porque había recibido sangre de un donante VIH positivo, pero por lo demás no estaba en una de las poblaciones con alto riesgo de VIH y estaba asintomático. Por lo tanto, podría haber otros controladores de élite que hayan eliminado su infección a quienes no conocemos porque nunca supimos que tenían VIH. Por otro lado, los programas de prueba no han descubierto pacientes similares.

¿Se podrían diseñar vacunas o terapias genéticas que induzcan cambios que imiten lo que sucedió en esta persona de forma natural? La respuesta es no, no en la actualidad. Aunque los científicos pueden, y han, diseñado vacunas que reconocen los segmentos p24 a los que era sensible su célula CD4, no tienen idea de cómo alterar las moléculas humanas de HLA para que actúen con la misma eficiencia que lo hicieron en este tema, o incluso si es posible. También ha habido intentos de bloquear la función nef antes, pero nada que haya funcionado.

Sin embargo, el caso de C135 nos ofrece algo que el caso de Timothy Ray Brown también hizo en 2008: una prueba de concepto. Muestra que las circunstancias pueden surgir, sin embargo, raramente, lo que permite una cura espontánea o una remisión profunda del VIH, y la prueba de que puede suceder es lo que las incita a curar a los investigadores a hacer que suceda con más frecuencia.