Estrategias de simplificación del tratamiento.

Estrategias de simplificación del tratamiento.

La terapia dual con dolutegravir funciona bien tanto para tratamientos de primera línea como de mantenimiento

Liz Highleyman 29 de julio de 2019

Pedro Cahn en IAS 2019. Foto por Liz Highleyman.

Una combinación de dos fármacos de dolutegravir y lamivudina (los fármacos en la coformulación de Dovato ) continuó suprimiendo la carga viral, así como un régimen estándar de tres fármacos en personas que comenzaron su tratamiento inicial contra el VIH. La combinación también mantuvo la supresión viral en aquellos que cambiaron de un régimen estándar.

Estos hallazgos de los estudios GEMINI y TANGO se informaron en dos presentaciones de última hora en la 10ª Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA sobre Ciencia del VIH (NIC 2019) la semana pasada en la Ciudad de México.

El tratamiento contra el VIH dura toda la vida y reducir la cantidad de medicamentos que las personas deben tomar podría reducir la carga de las píldoras, los efectos secundarios y el costo. Pero la terapia antirretroviral que usa solo dos medicamentos requiere agentes que sean lo suficientemente fuertes para mantener la carga viral completamente suprimida y prevenir el desarrollo de resistencia a los medicamentos.

El dolutegravir de ViiV Healthcare es un potente inhibidor de la integrasa con una alta barrera a la resistencia. La lamivudina es un inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de nucleósidos (NRTI) bien tolerado y económico, ampliamente disponible en versiones genéricas. En abril, la coformulación de Dovato fue aprobada en los EE. UU. Y recibió una opinión positiva de la Agencia Europea de Medicamentos.

Dolutegravir más lamivudina para la terapia inicial

El Dr. Pedro Cahn, de la Fundación Huésped en Buenos Aires, presentó los últimos hallazgos de los estudios en curso GEMINI 1 y 2, ensayos de fase 3 idénticos que reunieron a 1433 personas en Europa, América, Asia, Australia, Rusia y Sudáfrica que comenzaron el tratamiento contra el VIH por primera vez.

Alrededor del 85% eran hombres, dos tercios eran blancos y la edad media era de aproximadamente 32 años. Al inicio, el 80% tenía una carga viral de 100,000 copias / ml o menos, mientras que el 20% tenía una carga viral alta entre 100,000 y 500,000 copias / ml (el límite superior permitido en el estudio). Más del 90% tenía un recuento de CD4 por encima de 200 células / mm3. No podrían tener mutaciones importantes de transcriptasa inversa o resistencia a la proteasa. Se excluyeron las personas con hepatitis B y las que requirieron tratamiento para la hepatitis C.

Los participantes fueron asignados al azar para recibir dolutegravir más lamivudina o dolutegravir más tenofovir disoproxil fumarato (TDF) / emtricitabina (los fármacos en Truvada ). El seguimiento está programado para continuar durante 144 semanas, o casi tres años.

En la Conferencia Internacional sobre el SIDA de 2018, el verano pasado, Cahn presentó los resultados primarios de 48 semanas de un análisis conjunto de los dos estudios. En ese momento, el 91,5% de las personas que tomaban dolutegravir / lamivudina y el 93,3% de las que tomaban dolutegravir / TDF / emtricitabina tenían una carga viral indetectable (ARN del VIH <50 copias / ml), lo que demuestra que el régimen dual no era inferior a la terapia triple. En cada brazo de tratamiento, el 1% o menos había confirmado el fracaso virológico. Las tasas de respuesta fueron similares para las personas que comenzaron con una carga viral alta o baja al inicio del estudio.

En la Ciudad de México, Cahn presentó los resultados de seguimiento a las 96 semanas. En este punto, el 86.0% en el grupo de dolutegravir / lamivudina y el 89.5% en el grupo de dolutegravir / TDF / emtricitabina habían continuado la supresión viral en un análisis de instantáneas por intención de tratar. En un análisis separado que consideró la interrupción del tratamiento con medicamentos como fracaso, pero no la interrupción por otras razones, las tasas de respuesta fueron más altas, al 96.6% y al 96.4%, respectivamente. Hubo 11 casos de abstinencia virológica confirmada en el grupo de terapia dual y siete en el grupo de terapia triple, ninguno de los cuales desarrolló resistencia emergente al tratamiento.

Ambos regímenes fueron generalmente seguros y bien tolerados. Los eventos adversos más comunes en ambos grupos fueron dolor de cabeza, diarrea, dolor de garganta e infecciones del tracto respiratorio superior. Dolutegravir / lamivudina se asoció con menos eventos adversos relacionados con el fármaco que el régimen de terapia triple (20% frente a 25%). La tasa de eventos adversos graves (9%) y la abstinencia debido a eventos adversos (3%) fue la misma en ambos grupos.

El TDF puede provocar un deterioro de la función renal y la pérdida ósea en individuos susceptibles, como las personas mayores y las personas con afecciones preexistentes. En estos estudios, los cambios en la función renal y los biomarcadores óseos favorecieron a dolutegravir / lamivudina. Menos personas en el grupo de terapia dual interrumpieron el tratamiento debido a eventos relacionados con el riñón (2 contra 7 individuos, respectivamente).

Los cambios en los niveles de lípidos en la sangre favorecieron a dolutegravir / TDF / emtricitabina, aunque la proporción total de colesterol HDL mejoró en ambos grupos. Menos del 2% en cualquiera de los grupos informó sobre el aumento de peso como un evento adverso, una preocupación creciente con dolutegravir; Las ganancias medias fueron de 3.1kg y 2.1kg, respectivamente.

“Estos resultados confirman que [dolutegravir más lamivudina] es una opción de tratamiento convincente para las personas que viven con el VIH”, concluyeron los investigadores.

Dolutegravir / lamivudina como opción de cambio

El Dr. Jean Van Wyk de ViiV presentó los resultados del estudio TANGO, un ensayo de fase 3 que compara la seguridad y la eficacia de cambiar a la coformulación de dosis fija de dolutegravir / lamivudina versus permanecer en un régimen de tres o cuatro medicamentos que contenga tenofovir alafenamida ( TAF), la versión más reciente de tenofovir que es más fácil para los riñones y los huesos.

TANGO incluyó 741 participantes en Europa, América del Norte, Australia y Japón. Más del 90% eran hombres, la mayoría eran blancos y la edad media era de unos 40 años. Al inicio del estudio, la cuenta mediana de CD4 fue de aproximadamente 700 células / mm3. Aquí también se excluyó a las personas con hepatitis B y aquellas con hepatitis C que requieren tratamiento.

Al ingresar al estudio, los participantes tenían una carga viral indetectable (<50 copias / ml) en su régimen actual. La mayoría (aproximadamente el 80%) tomaba un inhibidor de la integrasa, incluido aproximadamente el 66% de elvitegravir potenciado con cobicistat (el régimen de comprimidos únicos de Genvoya contiene elvitegravir / cobicistat / TAF / emtricitabina). Además, aproximadamente el 14% estaba usando un NNRTI, generalmente rilpivirina (la coformulación de Odefsy contiene rilpivirina / TAF / emtricitabina), y el 8% estaba tomando un inhibidor de la proteasa, generalmente el darunavir reforzado (la coformulación de Symtuza contiene darunavir / cobicistat / TAF / emtricitabina). La duración media de la terapia antirretroviral fue de aproximadamente tres años. No tenían antecedentes de fracaso del tratamiento ni evidencia de resistencia a los fármacos del estudio.

Los participantes fueron asignados aleatoriamente a cambio de dolutegravir / lamivudina o permanecer en su régimen actual que contenía TAF durante 144 semanas. En ese momento, el grupo de régimen de TAF también cambiará a dolutegravir / lamivudina.

En el análisis primario a las 48 semanas, el 93.2% de las personas que cambiaron a dolutegravir / lamivudina y el 93.0% de las que permanecieron en su régimen actual lograron la supresión viral, nuevamente cumpliendo con los criterios de no inferioridad. Cero participantes en el grupo de cambio y dos en el grupo de régimen basado en TAF experimentaron un fracaso del tratamiento virológico.

Nuevamente, ambos regímenes fueron seguros y bien tolerados. Los eventos adversos relacionados con el fármaco de moderados a graves (grado 2-5) fueron poco frecuentes en ambos grupos, aunque ocurrieron más en el brazo de dolutegravir / lamivudina (6% frente a <1%). Trece personas (4%) que tomaron dolutegravir / lamivudina y dos personas (1%) que tomaron un régimen que contenía TAF se retiraron del estudio debido a eventos adversos, entre ellos nueve (2%) y 1 (<1%), respectivamente, con medicamento eventos relacionados.

Los cambios en los biomarcadores de la función renal, los biomarcadores óseos y los niveles de lípidos fueron generalmente pequeños, sin un patrón claro que favoreciera a ninguno de los regímenes. Pocas personas en ninguno de los grupos informaron aumento de peso como un evento adverso (1% en dolutegravir / lamivudina y 2% en un régimen que contenía TAF).

“Estos datos apoyan el uso de [dolutegravir / lamivudina] como una nueva opción de cambio robusto sin un mayor riesgo de falla virológica o resistencia y con una exposición reducida [terapia antirretroviral]”, concluyeron los investigadores.

Referencias

Cahn P et al. Eficacia duradera de dolutegravir (DTG) más lamivudina (3TC) en adultos sin tratamiento antirretroviral con adultos con infección por VIH-1: resultados de 96 semanas de los estudios GEMINI. 10a Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre la ciencia del VIH, Ciudad de México, resumen WEAB0404LB, 2019.

Van Wyk J et al. Cambiar a la combinación de dosis fija DTG + 3TC (FDC) no es inferior a continuar un régimen basado en TAF (TBR) para mantener la supresión virológica durante 24 semanas (estudio TANGO).10a Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre ciencia del VIH, Ciudad de México, resumen WEAB0403LB, 2019.

 En: http://www.aidsmap.com/news/jul-2019/dolutegravir-dual-therapy-works-well-both-first-line-and-maintenance-treatment