Bill Snyder, Universidad de Vanderbilt

CYP46A1 es una enzima citocromo P450 del retículo endoplásmico, que se expresa en el sistema nervioso central, normalmente en el soma y las dendritas de múltiples tipos de neuronas. Crédito: Revista de Química Medicinal (2019). DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01383

Un medicamento utilizado para tratar y prevenir el VIH / SIDA se muestra prometedor como una terapia potencial para la enfermedad de Alzheimer, y el bioquímico de la Universidad de Vanderbilt F. Peter Guengerich, Ph.D., está ayudando a los esfuerzos para mejorar aún más este enfoque para mejorar la memoria y la función cognitiva. .

El mes pasado en el Journal of Medicinal Chemistry , Guengerich y sus colegas de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, Ohio, informaron que las modificaciones estructurales del medicamento contra el SIDA efavirenz (EFV) pueden aumentar su capacidad de activar una enzima que elimina el colesterol. del cerebro

Su artículo fue seleccionado como «Elección del Editor» de la AEC por los editores científicos de las revistas publicadas por la American Chemical Society, la sociedad científica más grande del mundo.

Se cree que el colesterol contribuye a la formación de grupos o placas de proteína beta amiloide que son el sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. A fines de la década de 1990, se descubrió que la enzima P450 46A1 (CYP46A1) era importante para descomponer y eliminar el colesterol del cerebro.

Más recientemente, Irina Pikuleva, Ph.D., profesora de Farmacología y Ciencias Visuales en Case Western Reserve, y sus colegas informaron que CYP46A1 podría activarse farmacológicamente en ratones con dosis bajas de EFV. Han comenzado un ensayo clínico del medicamento en pacientes con deterioro cognitivo leve debido a la enfermedad de Alzheimer.

Sin embargo, la ventana terapéutica para la activación de CYP46A1 por EFV en ratones parece ser bastante estrecha. A dosis más altas , el EFV inhibe la enzima.

El objetivo de la investigación actual es generar un compuesto más potente que mejore los efectos beneficiosos mientras evita posibles efectos secundarios.

Guengerich, Tadashi Inagami, Ph.D., Profesor de Bioquímica, es uno de los investigadores más altamente citados y productivos del mundo en bioquímica y farmacología.

Durante los últimos 35 años, él y sus colegas han realizado importantes contribuciones para comprender cómo las enzimas P450 metabolizan medicamentos, carcinógenos y otras moléculas biológicas, incluido el colesterol.

Pikuleva, quien completó su entrenamiento postdoctoral en Vanderbilt, «ha establecido un programa de investigación de clase mundial en Case Western Reserve», dijo Guengerich.

Hace cinco años, su equipo informó hallazgos que sugieren que EFV activa CYP46A1 al unirse a un sitio alostérico en la enzima, una posición distinta del sitio activo donde se une el colesterol.

Sin embargo, a dosis más altas, se cree que el EFV se une tanto a los sitios alostéricos como a los activos. Esto inhibe la enzima porque ya no puede adherirse al colesterol.

Los estudios de estructura y función descritos en el documento actual sugieren que los metabolitos de EFV, compuestos que resultan de la descomposición del medicamento en el cuerpo, pueden aumentar la activación de CYP46A1 sin inhibir la enzima en concentraciones más altas.

«Los esfuerzos ahora están en progreso», concluyeron los investigadores, «para la generación de estos compuestos».

Más información: Natalia Mast et al. Activación in vitro del citocromo P450 46A1 (CYP46A1) por compuestos relacionados con Efavirenz, Journal of Medicinal Chemistry (2019). DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.9b01383

Información de la revista: Journal of Medicinal Chemistry 

En: https://medicalxpress.com/news/2019-12-hiv-drug-potential-alzheimer.html