Par Keith Alcorn
Selon les résultats finaux de l'étude ADVANCE, après près de quatre ans de traitement par une combinaison de dolutégravir, de ténofovir alafénamide et d'emtricitabine, une femme sur cinq a développé un syndrome métabolique et un peu moins de la moitié a développé une obésité clinique.
En comparaison, 12 % des femmes sous dolutégravir/ténofovir disoproxil fumarate/emtricitabine incluses dans l'étude ont développé un syndrome métabolique et 27 % une obésité clinique. Chez les hommes, l'incidence du syndrome métabolique et de l'obésité clinique était plus faible avec les deux traitements. Les chercheurs avaient précédemment estimé que l'incidence plus élevée du syndrome métabolique chez les personnes sous traitement contenant du ténofovir alafénamide entraînerait quatre cas supplémentaires de diabète pour 1 000 personnes traitées.
Les résultats, présentés sous forme d'affiche de dernière minute lors de la 24e Conférence internationale sur le sida (AIDS 2022) à Montréal, soulignent à quel point les traitements suivis par des millions de personnes dans les pays à revenu élevé et faible pourraient entraîner des troubles métaboliques et des complications, notamment le diabète de type 2, sans surveillance régulière du poids et du métabolisme.
Les résultats mettent également en évidence la différence substantielle de risque de prise de poids entre les formulations plus récentes et plus anciennes de ténofovir.
L'étude ADVANCE était une vaste étude comparative randomisée portant sur :
- dolutégravir/fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (DTG/TDF/FTC)
- dolutégravir/ténofovir alafénamide/emtricitabine (DTG/TAF/FTC)
- éfavirenz/fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine (EFV/TDF/FTC).
L'étude a été conçue pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du dolutégravir dans une population sud-africaine alors que le pays se préparait à introduire le médicament, et pour évaluer si un squelette nucléosidique contenant la nouvelle formulation de ténofovir (TAF) réduisait le risque de toxicité rénale et osseuse dans ce contexte.
Les résultats d'efficacité à 48 semaines ont montré que les deux schémas thérapeutiques à base de dolutégravir étaient non inférieurs au schéma à base d'éfavirenz. Cependant, l'étude a également mis en évidence une incidence plus élevée de prise de poids, mesurée par les variations de l'indice de masse corporelle (IMC), du poids absolu et l'apparition de l'obésité, chez les personnes recevant du dolutégravir, en particulier celles randomisées pour recevoir DTG/TAF/FTC.
Le suivi ultérieur de 96 semaines a confirmé l'association entre le traitement contenant du TAF et une prise de poids plus importante. D'autres études ont également mis en évidence un lien entre le TAF et une prise de poids plus importante, notamment une étude de cohorte internationale portant sur plus de 14 000 personnes et une vaste étude américaine menée auprès de patients passant du TDF au TAF . Cette dernière étude n'a révélé aucune différence significative de prise de poids en fonction du troisième agent utilisé : les patients prenant un inhibiteur d'intégrase ont pris un poids légèrement supérieur à celui des patients prenant un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.
Le professeur François Venter et ses collègues ont présenté les résultats finaux à 192 semaines de l'étude ADVANCE, qui montrent qu'environ quatre ans après la randomisation, les personnes prenant le traitement contenant du TAF avaient pris un peu moins de 9 kg, contre 5,8 kg pour les personnes prenant du DTG/TDF/FTC et 3,3 kg pour les personnes prenant de l'EFV/TDF/FTC.
Las personas que tomaban el régimen que contenía TAF tenían significativamente más probabilidades de desarrollar obesidad clínica en la semana 192 (definida como un IMC de 30 o más). El veintinueve por ciento de los que tomaron el régimen que contenía TAF había desarrollado obesidad clínica al final del estudio en comparación con el 21 % que tomaba DTG/TDF/FTC y el 15 % que tomaba EFV/TDF/FTC (p<0,001). Las mujeres desarrollaron obesidad clínica con todos los regímenes con más frecuencia que los hombres y esta diferencia fue especialmente pronunciada en las mujeres que tomaron el régimen que contenía TAF. El cuarenta y tres por ciento de las mujeres que tomaban el régimen que contenía TAF desarrollaron obesidad clínica en comparación con el 27 % que tomaba DTG/TDF/FTC y el 20 % que tomaba EFV/TDF/FTC (p<0,001).
Les personnes suivant le traitement contenant du TAF étaient au moins trois fois plus susceptibles de devenir cliniquement obèses à la fin de l'étude que celles suivant le traitement contenant de l'éfavirenz (rapport de risque 3,28), tandis que celles suivant le traitement DTG/TDF/FTC ne présentaient pas de risque accru d'obésité par rapport à celles suivant le traitement contenant de l'éfavirenz (RR 1,48, IC à 95 % 0,91-2,41, p = 0,112).
La prise de poids a été la plus importante au cours des 48 premières semaines de traitement.
Le développement de l'obésité clinique a également été prédit par un IMC plus élevé à l'entrée dans l'étude (HR 1,82), une charge virale initiale plus élevée (HR 1,97 par log 10 plus élevée) et le fait d'être une femme (HR 2,14).
L'obésité clinique est associée à un risque accru de développer un syndrome métabolique, lequel augmente à son tour le risque de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Le syndrome métabolique se définit par une obésité abdominale associée à au moins deux des facteurs suivants : hypertriglycéridémie ou traitement médicamenteux ; hypocholestérolémie HDL ou traitement de cette anomalie lipidique ; hypertension artérielle ou traitement de celle-ci ; ou hyperglycémie ou traitement de celle-ci.
Dans l'étude ADVANCE, les femmes et les personnes suivant un traitement contenant du TAF étaient significativement plus susceptibles que les autres de développer un syndrome métabolique à la fin de l'étude. Vingt pour cent des femmes suivant un traitement contenant du TAF ont développé un syndrome métabolique au cours de l'étude, contre 7 % des hommes, tandis que 12 % des femmes et 6 % des hommes suivant un traitement par DTG/TDF/FTC ont développé un syndrome métabolique.
Les résultats de l'étude suggèrent que l'association de dolutégravir et de TAF est plus susceptible d'entraîner une prise de poids importante que les associations contenant du TDF. On ignore si le TAF favorise la prise de poids ou s'il lève simplement les barrières pharmacologiques à celle-ci . Plusieurs études ont suggéré que l'éfavirenz et le TDF freinent la prise de poids après le début du traitement ; par exemple, des études menées chez des femmes enceintes ont montré que celles présentant les taux sanguins d'éfavirenz les plus élevés prenaient moins de poids après le début du traitement pendant la grossesse, et que la prise de poids observée après le début d'un traitement par inhibiteur d'intégrase reflète le rythme naturel de prise de poids.
Plusieurs autres études menées en Afrique et présentées lors du congrès AIDS 2022 ont montré que le traitement à base de dolutégravir est associé à une prise de poids plus importante. L’étude NAMSAL, réalisée au Cameroun, était une étude randomisée comparant le dolutégravir/TDF/lamivudine ou l’éfavirenz à une dose plus faible (400 mg) associé au TDF/lamivudine. Les résultats à 48 semaines de l’étude NAMSAL, déjà publiés, ont montré que l’association de l’un ou l’autre de ces médicaments avec le ténofovir et la lamivudine entraînait des taux de suppression virale similaires. Le suivi à quatre ans présenté lors du congrès AIDS 2022 a montré que les femmes prenant du dolutégravir avaient pris en moyenne 8 kg, contre 5 kg pour celles prenant 400 mg d’éfavirenz.
Au Zimbabwe, des chercheurs ont suivi l'évolution pondérale de 7 047 adultes ayant débuté ou modifié un traitement entre 2008 et 2021 et comparé les résultats obtenus avec le dolutégravir, l'éfavirenz ou l'atazanavir/ritonavir. L'étude a révélé que les personnes sous dolutégravir prenaient deux à quatre fois plus de poids que celles sous éfavirenz ou atazanavir/ritonavir. Les femmes avaient pris en moyenne 4,63 kg deux ans après le début ou le passage au dolutégravir, contre 1,21 kg pour celles sous éfavirenz et 1,61 kg pour celles sous atazanavir/ritonavir. La prise de poids avec le dolutégravir était la plus rapide la première année et se poursuivait la deuxième, tandis qu'avec les autres traitements, la prise de poids se stabilisait après la première année.
Le Dr Tinei Shamu, de la clinique Newlands d'Harare, a présenté ces résultats et a souligné que l'impact potentiel de la prise de poids ne se limite pas au risque cardiovasculaire. Si certaines personnes peuvent percevoir une prise de poids comme un signe d'amélioration de leur santé, celle-ci peut également affecter l'image de soi, l'observance du traitement et la perception de la vie avec le VIH et la prise d'un traitement médicamenteux au long cours.