L'atelier porte sur les moyens de réduire les coûts et d'étendre la portée de la thérapie génique.
28 AOÛT 2019 • PAR SABIN RUSSELL / SERVICE DE PRESSE FRED HUTCH
Le Dr Hans-Peter Kiem (au centre), expert en thérapie génique chez Fred Hutch, discute avec le Dr Chris Peterson (à gauche), scientifique personnel, et le Dr James Riley, chercheur à l'Université de Pennsylvanie, lors d'une pause à la 5e Conférence sur la thérapie cellulaire et génique pour la guérison du VIH, qui s'est déroulée les 22 et 23 août à Seattle.
Photo de Robert Hood/Fred Hutch News Service
Encouragés par le soutien de la Fondation Bill et Melinda Gates, plus de 150 des plus grands experts mondiaux en matière de thérapie génique pour guérir le VIH se sont réunis à Seattle la semaine dernière pour examiner leurs recherches et promouvoir une idée audacieuse : rendre ces thérapies curatives peu coûteuses et accessibles aux patients du monde entier.
Organisée par le Fred Hutchinson Cancer Research Centre et le Defeat HIV Centre, la cinquième conférence sur la thérapie cellulaire et génique pour guérir le VIH a attiré un groupe international de chercheurs s'attaquant à ce défi : les médicaments antiviraux peuvent stopper l'infection par le VIH, mais comme le virus se cache silencieusement à l'intérieur des cellules immunitaires d'un patient, il reviendra en force si le traitement est interrompu.
L'objectif est d'éliminer définitivement ces réservoirs de virus dormants de l'organisme. L'espoir que les technologies puissent un jour rendre cette opération abordable a incité la Fondation Gates à soutenir une partie de la conférence de cette année.
Les conférences sur la thérapie génique ont été inspirées par la preuve vivante qu'il est possible de guérir du VIH. En 2007, Timothy Ray Brown, originaire de Seattle, atteint du VIH et luttant contre un cancer à Berlin, a reçu la première de deux greffes de cellules souches sanguines pour traiter sa leucémie. Ces cellules souches provenaient de donneurs porteurs de deux copies d'une mutation génétique conférant une résistance naturelle au VIH. Ces greffes ont non seulement guéri sa leucémie, mais ont également fait de Brown la première personne au monde à être guérie du VIH.
Douze ans après l'arrêt de son traitement antirétroviral, il ne présente toujours aucun signe de réplication virale. Cette année, deux autres patients atteints de cancer et séropositifs en Europe ont été déclarés en rémission après des greffes similaires contenant des gènes bloquant le VIH. Un patient londonien n'a plus pris de médicaments antirétroviraux depuis 22 mois, tandis qu'un autre, à Düsseldorf, en Allemagne, ne présente aucun signe de rebond viral après avoir arrêté son traitement il y a huit mois.
Le virologue Keith Jerome, du Fred Hutch Institute, a animé la conférence. Il étudie également l'utilisation des techniques d'édition génique pour guérir les réservoirs latents du virus de l'herpès humain.
Ces succès sont encore loin de rendre un traitement par thérapie génique accessible aux 38 millions de personnes vivant avec le virus, dont la plupart vivent dans des régions pauvres d'Afrique, mais ils ont galvanisé les scientifiques qui nourrissent ce rêve depuis des décennies.
« Je ne pense pas que ce soit une utopie », a déclaré le Dr Hans-Peter Kiem, co-organisateur de la conférence et médecin spécialiste des transplantations, titulaire de la chaire Stephanus de thérapie cellulaire et génique au Fred Hutch. « Je pense que c’est possible. »
Son rêve est que des gènes capables de combattre le VIH puissent être administrés aux patients par une simple injection. Ces gènes seraient transportés dans l'organisme par des virus inoffensifs qui attaqueraient les cellules immunitaires du patient. Leur charge génétique reprogrammerait ces cellules afin de bloquer ou de détruire les réservoirs du VIH. Comme Brown, ces patients n'auraient plus besoin de prendre de médicaments antirétroviraux et seraient, en pratique, guéris.
De nombreuses avancées majeures seront nécessaires pour rendre possible un traitement abordable contre le VIH, mais cette vision a été renforcée par des progrès prometteurs en laboratoire et en clinique, suscitant l'intérêt de quelques entreprises et attirant l'attention de la Fondation Gates.
« Il y a une volonté commerciale de transposer les découvertes scientifiques réalisées dans cette salle sur le terrain afin de guérir les personnes atteintes du VIH », a déclaré le Dr Mike McCune, qui a rejoint la Fondation Gates l'année dernière en tant que conseiller principal pour la santé mondiale.
Chercheur sur le VIH/SIDA à l'Université de Californie à San Francisco, il a été impliqué pendant les heures les plus sombres de l'épidémie de SIDA dans les années 1980 et a été l'un des premiers à travailler sur un traitement de thérapie génique contre le VIH.
« Ces trente dernières années ont été marquées par de nombreux progrès en thérapie cellulaire et génique contre le VIH », a-t-il déclaré. « Désormais, des entreprises se créent, convaincues de pouvoir élaborer un plan d'affaires viable, ce qui était impossible jusqu'à récemment. »
Le Dr Mike McCune (à gauche), conseiller principal en santé mondiale à la Fondation Bill & Melinda Gates, s'entretient avec un chercheur lors de la conférence HIV Cure à Seattle.
McCune a déclaré que l'intérêt du secteur privé est essentiel pour transformer les découvertes de laboratoire en traitements pour les patients. Il estime que les approches de thérapie génique pour soigner les maladies du sang, comme la drépanocytose, qui accumulent les succès lors des essais cliniques, jetteront les bases d'un intérêt commercial accru pour un traitement contre le VIH. En attendant, il est convaincu que la Fondation Gates peut jouer un rôle déterminant.
« L’objectif de cette réunion est de déterminer comment nous pouvons procéder dans les régions du monde aux ressources limitées où le remboursement à ces entreprises ne sera pas possible », a déclaré McCune.
Le deuxième jour de la conférence, la fondation a parrainé un atelier très technique consacré à la thérapie génique in vivo. Cette technique consiste à réaliser le génie génétique utilisé pour combattre le VIH directement dans le corps du patient, et non en laboratoire ou au bloc opératoire. Cette technologie, encore très expérimentale aujourd'hui, pourrait à terme concrétiser le rêve d'un traitement curatif abordable et administré en une seule injection contre le VIH.
Une approche, développée par le Dr David Baker, concepteur de protéines à l'Université de Washington, consiste à créer des vecteurs protéiques nanométriques de gènes suppresseurs du VIH. D'une taille infiniment petite, ces vecteurs peuvent être conçus sur mesure pour cibler les cellules immunitaires, pénétrer leur surface et libérer leur contenu dans le noyau, où se trouvent les gènes de la cellule.
Baker a reconnu que cette technologie ne serait pas compétitive aujourd'hui face aux autres méthodes présentées lors de la conférence. Il a toutefois précisé que, du fait de leur facilité de production et de leur grande stabilité chimique, ces protéines pourraient, après avoir surmonté d'importants obstacles techniques, devenir une solution abordable pour apporter la thérapie génique aux régions les plus reculées du monde.
« Ne vous emballez pas trop », a déclaré Baker. « Il est encore tôt. »
Le Dr David Baker, scientifique à l'Université de Washington et expert renommé dans la conception de protéines artificielles, a expliqué comment ces nanoparticules créées en laboratoire pourraient être utilisées en thérapie génique pour guérir le VIH.
Des technologies émergentes consistent à intégrer des gènes de lutte contre le VIH dans l'enveloppe protéique des virus, exploitant ainsi la méthode naturelle d'insertion d'ADN étranger dans le matériel génétique cellulaire. Parmi les vecteurs les plus utilisés, on trouve les virus adéno-associés (AAV), et les chercheurs s'emploient à les modifier afin d'optimiser le transport de leur charge utile, de la délivrer aux cibles appropriées et de réduire le risque de réaction immunitaire chez le patient.
« Nous devons nous adapter et optimiser », a déclaré le Dr Hildegard Büning de l'École de médecine de Hanovre, en Allemagne. « Nous devons apprendre au vecteur viral à remplir sa fonction. »
Les AAV sont des virus inoffensifs, mais les chercheurs étudient également la possibilité d'utiliser des versions réduites de virus plus virulents, tels que les virus Nipah et de la rougeole, comme vecteurs pour acheminer des molécules thérapeutiques au lieu de maladies.
Le Dr André Lieber, chercheur à l'Université de Washington, a démontré une approche alternative utilisant un adénovirus, responsable de symptômes similaires à ceux du rhume chez l'humain. Utilisant uniquement l'enveloppe virale comme contenant, le microbe, dépourvu de ses gènes, a permis, lors d'études précliniques, de délivrer des gènes aux cellules immunitaires et de traiter des maladies du sang et des cancers. Ces virus modifiés peuvent être lyophilisés et transportés, et présentent un autre avantage : un coût moindre.
« La fabrication de ces vecteurs est très simple », a déclaré Lieber. « L’intervention dure six heures et le coût par patient, selon les estimations de mon laboratoire, serait d’environ 3 000 $. »
Durant cette conférence de deux jours, des scientifiques ont présenté leurs travaux sur diverses stratégies visant à identifier et à détruire les réservoirs latents du VIH, un problème mis en évidence il y a plus de vingt ans par le laboratoire du Dr Robert Siliciano de l'Université Johns Hopkins, conférencier principal de l'événement. Ces stratégies comprennent des recherches en cours pour simplifier et sécuriser la transplantation de gènes de résistance au VIH, ainsi que l'exploration de différentes techniques de modification génétique des cellules immunitaires afin de les rendre résistantes au VIH.
L'immunothérapie par lymphocytes T, qui consiste à sélectionner ou à reprogrammer génétiquement les cellules immunitaires d'un patient pour qu'elles attaquent le cancer, est explorée comme technique pour cibler les réservoirs de VIH latent. La Dre Aude Chapuis, chercheuse en immunothérapie au Fred Hutch, a indiqué avoir débuté sa carrière comme chercheuse spécialisée dans le VIH, explorant des moyens d'amener les lymphocytes T à cibler les cellules infectées par le VIH. Cette approche s'est avérée infructueuse, mais elle a expliqué comment ses travaux actuels, visant à optimiser les lymphocytes T pour qu'ils deviennent des « tueurs en série » du carcinome à cellules de Merkel, pourraient éclairer les recherches les plus récentes destinées à inciter ces cellules à cibler le VIH. « C'est encourageant de voir ces pistes se développer », a-t-elle déclaré.
Parmi les défis que rencontre la recherche d'un traitement curatif du VIH figure le recrutement de volontaires pour les premiers essais cliniques cruciaux de ces thérapies géniques, dont la complexité peut rivaliser avec celle des greffes d'organes contre le cancer. Compte tenu du contrôle viral assuré par les antirétroviraux, les participants potentiels doivent évaluer les risques et les bénéfices de leur participation à un essai. Laurie Sylla, membre du conseil consultatif de la communauté derrotHIV, a présenté une étude menée auprès d'un groupe de discussion à Seattle, qui a révélé une grande prudence chez les patients potentiels.
« Les gens avaient peur de changer ce qui, selon eux, fonctionnait déjà bien », a-t-elle déclaré. Elle a également rapporté un autre commentaire recueilli lors d'un groupe de discussion : « Donnez-le à Magic Johnson, et on verra ce que j'en pense. »
Laurie Sylla, membre du conseil consultatif communautaire de derrotHIV, a présenté une étude menée à Seattle auprès d'un groupe de discussion sur les participants potentiels aux essais cliniques visant à guérir le VIH.
L'une des études présentées a utilisé une technologie appelée nucléase à doigts de zinc, un type d'outil de découpe de l'ADN, pour modifier les gènes des cellules immunitaires. Il s'agissait du premier essai clinique chez l'humain utilisant l'édition génique pour bloquer le VIH ; l'objectif était de conférer le même type de résistance au VIH que celle naturellement présente chez les donneurs de cellules ayant reçu l'administration à Brown et aux patients de Londres et de Düsseldorf.
Les cellules immunitaires de huit patients séropositifs ont été prélevées, modifiées génétiquement en laboratoire à l'aide de cet outil de découpe, puis réinjectées dans leur organisme au City of Hope de Duarte, en Californie. L'étude a conclu à l'innocuité de la procédure, mais celle-ci n'a permis de modifier qu'environ 2 % des cellules, un résultat décevant.
« Il n'existe pas encore de stratégie pour guérir cette maladie, mais c'est un début », a déclaré le Dr John Zaia, chercheur à City of Hope.
Matt Chappell, travailleur social de San Francisco et l'un des huit participants à l'essai clinique, a assisté à la conférence et a témoigné lors d'une réunion préparatoire. Bien que l'expérience n'ait pas permis de le guérir du VIH, il a décidé d'arrêter son traitement antirétroviral après l'essai, et son état de santé est stable.
« Les essais cliniques ne constituent pas un traitement », a déclaré Chappell. « Vous pourriez en bénéficier, ou non. J’y ai participé parce qu’il fallait répondre à cette question concernant le VIH, et non dans l’espoir d’une guérison miraculeuse. »
Le Dr Keith Jerome, virologue au Fred Hutch et co-organisateur de ces cinq conférences depuis la première en 2014, a souligné que les technologies d'édition génique efficaces contre le VIH peuvent également servir à traiter d'autres problèmes de santé. Son laboratoire au Fred Hutch utilise d'ailleurs ces technologies pour éradiquer les foyers d'infection latente par l'herpèsvirus humain.
Jérôme s'est réjoui de la participation et de l'enthousiasme des scientifiques présents à la réunion, ainsi que de l'opportunité qui lui a été offerte de discuter de ces technologies avec des chercheurs partageant les mêmes idées.
« Hans-Peter et moi avions constaté un manque d’intérêt pour la thérapie cellulaire et génique contre le VIH », a déclaré Jérôme. « Je suis heureux de voir que le domaine se tourne désormais vers notre vision. »
Source : https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2019/08/hiv-cure-gene-therapy.html