Une combinaison de doravirine, un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, et d'islatravir, un antirétroviral expérimental, s'est avérée aussi efficace que la combinaison de bictegravir, d'emtricitabine et de ténofovir alafénamide (Biktarvy) pour supprimer le VIH chez des personnes n'ayant jamais été traitées auparavant, après 48 semaines de traitement, a rapporté le professeur Jürgen Rockstroh de l'Université de Bonn lors de la 12e Conférence internationale de la Société du sida sur la science du VIH (IAS 2023) à Brisbane, en Australie, lundi.
L'islatravir est le premier médicament d'une nouvelle classe, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Développé par Merck, l'islatravir est actuellement étudié dans le cadre de plusieurs associations thérapeutiques potentielles. Ce médicament persiste dans les cellules beaucoup plus longtemps que tout autre antirétroviral, et les premières phases de son développement ont inclus des études avec des doses élevées administrées une fois par semaine. Le développement clinique de l'islatravir a été interrompu en novembre 2021 suite à la découverte d'une diminution du nombre de globules blancs (notamment de lymphocytes CD4) chez les patients recevant des doses élevées du médicament lors des essais cliniques. Ces variations étant dose-dépendantes , le développement de l'islatravir a repris avec des doses plus faibles.
Une étude de phase 2b d'évaluation de la dose, comparant des doses quotidiennes de 0,25 mg, 0,75 mg et 2,25 mg, a montré que les doses de 0,75 mg et 0,25 mg entraînaient des taux de suppression virale équivalents lorsqu'elles étaient associées à la doravirine. La dose de 0,75 mg était initialement prévue pour des études de phase 3 de plus grande envergure, mais suite à l'interruption du développement, Merck a décidé de se concentrer sur l'évaluation d'une dose de 0,25 mg d'islatravir.
Aujourd'hui, le professeur Rockstroh a présenté les résultats de l'étude de phase 3 qui a testé la dose de 0,75 mg d'islatravir combinée à la doravirine, dont le recrutement était presque complet lorsque le développement de l'islatravir a été interrompu en décembre 2021.
L’étude MK-8591A-020 a recruté des adultes séropositifs n’ayant jamais reçu de traitement et présentant une charge virale détectable supérieure à 500 copies/mL. Les personnes atteintes d’hépatite B ou présentant une mutation de résistance majeure à toute classe de traitement antirétroviral ont été exclues. L’étude a inclus 597 participants dans 13 pays (32 % en Europe, 22 % en Amérique du Nord, 23 % en Amérique latine et 18 % en Afrique du Sud).
La population étudiée était majoritairement masculine (environ 75 % dans chaque groupe), et un peu plus de la moitié des participants (57 %) étaient blancs. Vingt pour cent des participants avaient un taux de CD4 inférieur à 200, et 18 % dans le groupe doravirine/islatravir et 20 % dans le groupe bictegravir avaient une charge virale initiale supérieure à 100 000.
Les participants à l'étude ont été répartis aléatoirement en deux groupes : l'un recevant 100 mg de doravirine et 0,75 mg d'islatravir une fois par jour, l'autre du bictegravir, de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide ( Biktarvy ) une fois par jour. Ils ont également reçu un placebo afin de ne pas pouvoir deviner le traitement qui leur avait été attribué.
Le critère d'évaluation principal de l'étude était la proportion de participants présentant une charge virale inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48. L'étude a montré que la suppression virale dans le groupe doravirine/islatravir n'était pas statistiquement inférieure à celle observée dans le groupe bictegravir. Aucune différence significative n'a été constatée concernant la suppression virale à la semaine 48 ; 88 % des participants de chaque groupe présentaient une charge virale inférieure à 50 copies/mL. Deux pour cent des participants du groupe doravirine/islatravir et quatre pour cent de ceux du groupe bictegravir présentaient une charge virale supérieure à 50 copies/mL, aucune donnée virologique n'étant disponible pour les autres participants à la semaine 48.
Cinq participants ont présenté une réapparition de la charge virale supérieure à 200 copies/mL ou une réponse incomplète au traitement. Un participant présentant une charge virale initiale élevée (plus d'un million) et des difficultés d'observance n'a pas atteint la suppression virale pendant l'étude et une résistance médicamenteuse a été détectée. Les tests de résistance ont mis en évidence une résistance à la doravirine et la mutation M184I des INTI, responsable de la résistance à l'islatravir. La mutation M184I était associée à une diminution de quatre de la sensibilité à l'islatravir, mais les investigateurs de l'étude ne l'ont pas considérée comme une résistance.
Interrogé sur la question de savoir si cette découverte suggère un risque plus élevé de résistance au médicament si la dose la plus faible d'islatravir de 0,25 mg est utilisée, le professeur Rockstroh a déclaré que même si le modèle pharmacocinétique n'a pas montré de différence entre les doses étudiées de 0,25 mg et 0,75 mg qui pourrait entraîner un risque plus élevé d'échec du traitement avec la dose la plus faible, « c'est l'une des grandes questions des études de phase 3 en cours ».
Dans les deux groupes de l'étude, les participants ont présenté une augmentation du nombre de lymphocytes CD4. L'augmentation moyenne était plus importante dans le groupe bictegravir à la semaine 48 (+234 vs +184). Aucune augmentation significative du nombre total de lymphocytes n'a été observée dans le groupe doravirine au cours de l'étude, contrairement au groupe bictegravir où ce nombre a augmenté. Le protocole de l'étude prévoyait l'arrêt du traitement pour optimisation en cas de diminution de 30 % du nombre total de lymphocytes ou de diminution du nombre de CD4 en dessous de 200. Seize participants du groupe doravirine/islatravir et six du groupe bictegravir ont interrompu le traitement en raison d'une diminution du nombre de CD4 ou du nombre total de lymphocytes.
Un participant du groupe doravirine/islatravir est décédé d'une pneumonie à Pneumocystis jirovecii , mais ce décès n'a pas été considéré comme lié au traitement car il est survenu au début de l'étude, a déclaré le professeur Rockstroh.
Aucune différence significative n'a été observée concernant la toxicité de grade 3 ou 4 (10 % vs 11 %), et seuls deux participants ont interrompu leur participation à l'étude en raison d'effets indésirables liés au médicament (tous deux dans le groupe bictegravir). La fréquence des effets indésirables liés au médicament était similaire dans les deux groupes, chacun survenant chez moins de 10 % des participants (céphalées, diarrhée, insomnie ou prise de poids). Les participants de chaque groupe ont pris environ 3,5 kg à la semaine 48.
Une étude de phase 3 compare actuellement la doravirine et une dose plus faible d'islatravir (0,25 mg) au Biktarvy chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement. Le recrutement pour l' étude MK-8591A-053 est en cours et les résultats principaux sont attendus en 2025.