Les différences de charge virale observées chez les nouveau-nés en fonction du sexe soulignent le rôle crucial de l'interféron lors de l'infection.
Les médicaments antirétroviraux que prennent les femmes enceintes pour prévenir la transmission du VIH de la mère à l'enfant sont très efficaces. Mais qu'en est-il de la minorité de bébés qui contractent tout de même le VIH ?
Une étude sud-africaine présentée aujourd'hui à la 12e Conférence internationale de la Société du sida sur la science du VIH (IAS 2023) à Brisbane, en Australie, montre que les antirétroviraux peuvent agir chez les enfants infectés par le VIH dès la vie intra-utérine. Il pourrait en résulter, dans certains cas, des contrôleurs post-traitement : des enfants qui maintiendront une charge virale indétectable sans avoir recours à un traitement antirétroviral (TAR).
Les enfants représentent des candidats prometteurs pour la guérison du VIH. La date de leur contamination peut être estimée avec une précision considérable, et un traitement antirétroviral (TAR) peut être instauré dès la naissance. De plus, leur système immunitaire immature contient moins de lymphocytes T CD4 mémoires, qui constituent le réservoir de cellules abritant le VIH latent.
L'étude, présentée par le Dr Gabriela Cromhout de l'Université du KwaZulu-Natal, a mis en évidence des différences liées au sexe dans le contrôle post-traitement. Parmi les 281 couples mère-enfant étudiés, cinq nourrissons présentant une charge virale indétectable persistante n'ont pas reçu de traitement antirétroviral. Ces cinq nourrissons étaient des garçons, alors que 60 % des nourrissons inclus dans cette étude de cohorte prospective étaient des filles.
Au cours de la dernière décennie, plusieurs cas d'enfants contrôleurs post-traitement, capables de maintenir une charge virale indétectable pendant des mois, voire des années, sans traitement, ont été rapportés, souvent après une courte cure de thérapie antirétrovirale (TAR). On peut citer le cas du bébé du Mississippi en 2012, une fillette restée sans TAR avec une charge virale indétectable pendant deux ans ; celui d'un garçon sud-africain qui, en 2022, n'avait pas reçu de TAR pendant 12 de ses 13 ans et présentait toujours une charge virale indétectable ; et quelques autres cas en France et au Texas .
Partant de l'hypothèse que le suivi post-traitement chez les enfants pourrait être plus fréquent qu'on ne le pensait, Cromhout et ses collègues ont mis en place une étude de cohorte longitudinale qui inclut actuellement 281 paires mère-enfant nés avec le VIH. Ces enfants sont suivis depuis leur naissance. L'étude a débuté en 2015 et se poursuit encore aujourd'hui.
Le Dr Cromhout a déclaré à aidsmap : « Dans notre étude, environ deux tiers des transmissions sont survenues chez des mères qui ont appris leur séropositivité au VIH pendant leur grossesse. Dans certains cas, elles ont commencé un traitement antirétroviral tardivement, voire pendant l’accouchement. Le tiers restant avait été testé positif avant la grossesse, mais en raison de problèmes d’observance, la réplication virale n’a pas été totalement supprimée pendant la grossesse. »
Tous les nouveau-nés ont commencé un traitement antirétroviral (TAR) à la naissance, mais la plupart en avaient déjà bénéficié, à un degré ou un autre, auparavant, lorsque leur mère l'avait initié : 92 % des bébés ont reçu un TAR de leur mère avant la naissance par voie transplacentaire. La charge virale moyenne chez les nouveau-nés infectés par le VIH était de 155 000 copies/mL avant le lancement des programmes de TAR en Afrique du Sud en 2005. Désormais, l'administration de TAR aux femmes enceintes a permis d'obtenir une charge virale moyenne à la naissance de 4 600 copies/mL, 14 % des nouveau-nés présentant une charge virale indétectable, avant même l'administration directe de TAR aux nouveau-nés.
Cromhout a poursuivi : « Je pense que c’est l’une des premières études qui pourraient potentiellement examiner comment le fœtus lui-même reçoit la PMA et l’effet sur le contrôle post-traitement. »
Dans un premier temps, les mères et les nourrissons ont reçu un traitement à base de lopinavir potentialisé par le ritonavir, puis, à partir d'avril 2020, un traitement à base de dolutégravir. Le passage au dolutégravir a entraîné une nette amélioration de la suppression virale, notamment chez les garçons. La charge virale moyenne à la naissance était de 6 950 avec le lopinavir, contre 1 700 avec le dolutégravir et inférieure à 1 000 chez les garçons. Seuls 10 % des nourrissons présentaient une charge virale initiale inférieure à 20 avec le lopinavir (8 % chez les filles, 12 % chez les garçons), contre 24 % avec le dolutégravir (16 % chez les filles, 33 % chez les garçons).
L’observance du traitement antirétroviral a été surveillée chez les mères et, après la naissance, chez les nourrissons, par le dosage des médicaments. Les caractéristiques virales analysées comprenaient la sensibilité aux substances antivirales naturelles appelées inférons de type I et la capacité de réplication virale (aptitude à se reproduire dans des cellules de laboratoire).
Trente-six mois après la naissance, 37 % des mères et des nourrissons ont abandonné l'étude. Parmi les 63 % restants, plus d'un tiers (36,5 %, soit 23 % du groupe initial) présentaient une charge virale détectable de façon persistante. En revanche, les 63,5 % restants (40 % du groupe initial) avaient une charge virale indétectable, et près de la moitié d'entre eux (47,5 %, soit 19 % du groupe total) présentaient une charge virale indétectable de façon persistante (inférieure à 20) sans aucune fluctuation. La charge virale était uniquement corrélée à l'observance du traitement après la naissance, et non à la charge virale à la naissance.
Cinq nourrissons, tous de sexe masculin, ont maintenu une charge virale inférieure à 20 malgré l'absence de traitement antirétroviral, ou un traitement très limité, jusqu'à deux mois après la naissance. À ce jour, leur charge virale est restée indétectable sans traitement antirétroviral pendant une période allant de 3 à 19 mois.
L'enfant dont la charge virale était indétectable pendant la plus longue période a arrêté son traitement antirétroviral à 40 mois (3 ans et 4 mois) et vient d'avoir cinq ans. Les quatre autres ont repris le traitement antirétroviral, mais trois d'entre eux participent actuellement à une étude d'interruption analytique du traitement (ATI) dans laquelle le traitement sera suspendu sous surveillance étroite pendant une période prédéfinie.
L'enfant, qui ne suit toujours pas de traitement antirétroviral (TAR), a subi des tests de dépistage des anticorps anti-VIH à 18, 24 et 37 mois par la méthode Western blot. Cette méthode détecte les protéines individuelles du VIH et est très spécifique (peu de faux positifs), mais la détection de la séroconversion (production d'anticorps) peut prendre du temps, notamment chez les personnes présentant une faible charge virale. L'enfant était séronégatif au Western blot lors des deux premiers tests, mais a été testé positif pour les anticorps dirigés contre cinq protéines du VIH à 37 semaines, malgré une charge virale indétectable.
« Cela pourrait indiquer qu'il y a eu une certaine réplication virale à 37 mois, mais qu'il s'agissait d'un virus défectueux ou que des poussées virales de courte durée se sont produites à des moments où aucun échantillon de sang n'était prélevé », a commenté le Dr Cromhout.
Il existait des différences marquées entre les types de virus contractés par les filles et les garçons. Chez les filles, le VIH était généralement résistant, ou du moins moins sensible, aux interférons de type 1, ce qui signifie que ces défenses immunitaires innées étaient moins efficaces (et avaient peut-être même échoué dès le départ lors de leur infection). Par ailleurs, leur capacité de réplication était relativement faible.
Les virus VIH chez les enfants étaient généralement sensibles aux interférons de type 1, ce qui signifie que leurs défenses immunitaires étaient efficaces contre eux. En revanche, ils présentaient une forte capacité de réplication, probablement parce que seuls ces virus pouvaient surmonter la forte réponse immunitaire innée des enfants. Cependant, parmi les enfants dont la charge virale restait indétectable sans traitement antirétroviral, deux présentaient des virus à très faible capacité de réplication et deux autres à capacité de réplication inférieure à la moyenne (le cinquième n'a pas été testé).
« La raison pour laquelle nous pensons que notre étude est importante », a déclaré le Dr Cromhout à aidsmap, « est principalement que les rapports de suivi post-traitement chez les enfants étaient des cas isolés ; ici, nous en avons cinq.
« Leurs virus présentent des caractéristiques similaires en termes de réponse à l'interféron et de capacité de réplication, et l'hypothèse est que ces caractéristiques virales ont dû être induites par des différences liées au sexe dans la réponse immunitaire au cours des premiers stades de la vie. »
« Les filles produisent naturellement plus d’interféron de type 1 dans l’utérus que les garçons, ce qui explique le nombre plus élevé de lymphocytes T CD4 activés susceptibles d’être ciblés par le VIH. Comme les garçons produisent moins d’interféron de type 1, il n’y a pas de sélection de virus résistants à l’interféron ; ils contractent donc des virus sensibles à l’interféron. Parmi ces virus sensibles, seuls ceux dotés d’une forte capacité de réplication survivent. Chez certains garçons, ces virus sensibles ne survivent pas , ce qui concorde avec les observations faites chez nos patients contrôleurs après traitement. »
Si la réponse interféron de type 1 influence le type de virus contractés par les enfants, alors les thérapies renforçant davantage cette réponse pourraient réduire encore plus l'éventail des virus transmissibles et avoir un effet préventif, au moins chez les enfants. Références
Cromhout G et al. Avirémie persistante en l'absence de traitement antirétroviral chez les garçons après transmission verticale du VIH in utero. 12e Conférence de l'IAS sur la science du VIH, Brisbane, résumé OALBX0104, 2023.