Un homme du sud de la Californie, surnommé le « patient de la Cité de l'Espoir », semble être la dernière personne guérie du VIH après avoir reçu une greffe de cellules souches d'un donneur porteur d'une mutation rare, portant le nombre total de guérisons à cinq, selon une présentation faite lundi lors de la 24e Conférence internationale sur le sida (AIDS 2022) à Montréal. L'homme est séronégatif plus de 17 mois après l'arrêt de son traitement antirétroviral (TAR), et sa leucémie est également en rémission.
Cet homme est plus âgé que les quelques autres personnes guéries par ce type d'intervention, vit avec le VIH depuis plus longtemps et a reçu un traitement de conditionnement moins intensif avant la greffe. Cela laisse penser que cette approche pourrait être envisageable pour un plus grand nombre de personnes séropositives atteintes d'un cancer avancé, mais elle est loin d'être réalisable pour la grande majorité des personnes vivant avec le VIH. Cependant, ce cas pourrait fournir des pistes permettant aux chercheurs de développer des approches plus largement applicables pour une rémission durable du VIH.
« Le cas du patient de City of Hope, si un donneur compatible peut être identifié, pourrait ouvrir la voie à une greffe de cellules souches pour un plus grand nombre de patients âgés atteints du VIH et d'un cancer du sang, leur permettant ainsi d'entrer en rémission pour les deux maladies », a déclaré le Dr Jana Dickter du City of Hope Cancer Center près de Los Angeles, qui a décrit le cas lors de la conférence et lors d'une conférence de presse préliminaire la semaine dernière.
Le patient de la Cité de l'Espoir
Le cas le plus récent concerne un homme blanc de 66 ans chez qui le VIH a été diagnostiqué en 1988. À un moment donné, son taux de CD4 a chuté si bas (en dessous de 100) qu'on lui a diagnostiqué le sida. Il a commencé un traitement antirétroviral dès sa mise à disposition au milieu des années 1990. En 2018, on lui a diagnostiqué une leucémie myéloïde aiguë.
Début 2019, à 63 ans, elle a bénéficié d'une greffe de cellules souches d'un donneur non apparenté porteur d'une double mutation CCR5-delta-32, qui supprime les récepteurs utilisés par la plupart des souches du VIH pour pénétrer dans les cellules. Avant l'intervention, elle a suivi une chimiothérapie de conditionnement à intensité réduite, adaptée aux patients âgés et fragiles, et n'a développé qu'une forme légère de réaction du greffon contre l'hôte, une complication qui survient lorsque les cellules immunitaires du donneur attaquent celles du receveur.
Les tests ont montré que l'homme avait atteint un chimérisme à 100 %, ce qui signifie que toutes ses cellules immunitaires provenaient du donneur, a rapporté Dickter. Il a poursuivi son traitement antirétroviral (dolutégravir, ténofovir alafénamide et emtricitabine) pendant deux ans après la greffe. À ce stade, sa charge virale étant stable et indétectable, lui et ses médecins ont décidé de tenter une interruption de traitement sous surveillance étroite.
Plus de trois ans après la transplantation et plus de 17 mois après l'arrêt du traitement antirétroviral, aucune réapparition de la charge virale VIH-1 (ARN) ni de l'ADN VIH détectable dans les cellules sanguines périphériques (marqueur d'un réservoir viral latent) n'a été observée. Les biopsies de tissu intestinal n'ont également révélé aucune trace de virus capable de se répliquer.
Les analyses en laboratoire ont montré que ses nouvelles cellules sanguines étaient imperméables aux souches du VIH utilisant le récepteur CCR5. Cependant, Dickter a noté que l'homme pouvait toujours être sensible à l'infection par le virus utilisant le récepteur alternatif CXCR4 ; il lui a donc conseillé de prendre la PrEP (traitement préventif régulier contre le VIH).
De plus, cet homme ne présente aucune réponse immunitaire spécifique au VIH à partir des lymphocytes T, et son taux d'anticorps anti-VIH a diminué au fil du temps. Fait intéressant, il possède toujours des anticorps contre le virus de l'hépatite B, même si le donneur est séronégatif pour ce virus.
« Nous étions ravis de lui annoncer que son VIH était en rémission et qu'elle n'avait plus besoin de suivre le traitement antirétroviral qu'elle prenait depuis plus de 30 ans », a déclaré Dickter dans un communiqué de presse de City of Hope . « Elle a vu nombre de ses amis mourir du sida au début de l'épidémie et a dû faire face à une forte stigmatisation lorsqu'on lui a diagnostiqué le VIH en 1988. Mais aujourd'hui, elle peut célébrer cette avancée médicale majeure. »
L'homme, qui souhaite rester anonyme, a ajouté : « Lorsque j'ai appris ma séropositivité en 1988, comme beaucoup d'autres, j'ai pensé que c'était une condamnation à mort ; je n'aurais jamais cru vivre assez longtemps pour voir le jour où je ne serais plus porteur du VIH. »
Quelques traitements à base de cellules souches
Seules quelques personnes ont été guéries du VIH après une greffe de cellules souches. Le premier, Timothy Ray Brown, anciennement connu sous le nom de patient de Berlin , a reçu deux greffes pour traiter une leucémie en 2006. Son oncologue, le Dr Gero Hütter, a eu l'idée d'utiliser des cellules souches porteuses de la mutation CCR5-delta32, en supposant que cela pourrait guérir à la fois le cancer et le VIH.
Comme décrit lors de la Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) de 2008, Brown a d'abord subi une chimiothérapie intensive et une radiothérapie corporelle totale, et a développé une réaction du greffon contre l'hôte quasi fatale. Il a interrompu son traitement antirétroviral (TAR) au moment de sa première greffe, à l'âge de 40 ans, mais sa charge virale n'a pas diminué. Les chercheurs ont analysé en profondeur son sang, son intestin et d'autres tissus et n'ont trouvé aucune trace de VIH en réplication. Au moment de son décès en septembre 2020 , des suites d'une récidive de leucémie, Brown était séronégatif depuis plus de 13 ans.
Un deuxième homme, Adam Castillejo, surnommé le « patient de Londres » , a également été guéri après avoir reçu une greffe de cellules souches pour traiter un lymphome de Hodgkin. Comme décrit lors de la conférence CROI 2019, il a lui aussi reçu des cellules d'un donneur porteur de la mutation CCR5-delta-32, mais il a bénéficié d'une chimiothérapie de conditionnement moins intensive et a développé une réaction du greffon contre l'hôte moins sévère. Un an et demi après la greffe, en l'absence de toute trace de VIH viable, il a interrompu son traitement antirétroviral en septembre 2017 et est désormais séronégatif depuis plus de quatre ans.
Lors du congrès CROI de cette année , des chercheurs new-yorkais ont présenté le cas d'une femme d'âge moyen atteinte de leucémie ayant bénéficié d'une greffe combinant des cellules de sang de cordon ombilical porteuses de la mutation CCR5-delta-32 et des cellules souches adultes partiellement compatibles provenant d'un membre de sa famille. Elle avait reçu une chimiothérapie et une radiothérapie intensives avant la greffe, mais n'a pas développé de réaction du greffon contre l'hôte, moins fréquente avec le sang de cordon ombilical. Elle a interrompu son traitement antirétroviral trois ans après la greffe et sa charge virale reste indétectable un an et demi plus tard.
Finalement, un Allemand, surnommé le patient de Düsseldorf, n'a pas présenté de réapparition du VIH plus de trois ans après l'arrêt de son traitement antirétroviral (TAR) suite à une greffe de cellules souches CCR5-delta-32. Ce cas, peu médiatisé, reste méconnu, mais le Dr Björn Jensen a déclaré à NBC News que l'homme est « quasiment » guéri.
« Ces guérisons ne sont plus anecdotiques ; nous disposons désormais de plusieurs cas concrets », a déclaré le Dr Steven Deeks de l’Université de Californie à San Francisco à aidsmap. « L’efficacité curative de cette approche n’est plus vraiment remise en question. »
Guérison complète ou rémission à long terme ?
Les chercheurs s'efforcent encore de comprendre pourquoi ces greffes de cellules souches ont été couronnées de succès, contrairement à d'autres tentatives. L'utilisation de cellules souches porteuses d'une double mutation CCR5-delta-32 semble être un facteur clé. Lors du congrès CROI 2012, des chercheurs ont décrit le cas de deux hommes séropositifs à Boston ayant reçu une greffe de cellules souches pour traiter leur cancer, provenant de donneurs non porteurs de la mutation. Chez ces deux hommes, une réapparition du virus a été observée après l'arrêt du traitement antirétroviral (TAR), bien que retardée.
Certains ont émis l'hypothèse que la maladie du greffon contre l'hôte pourrait jouer un rôle dans l'éradication du VIH, mais les cinq patients guéris ont reçu différents protocoles de conditionnement pré-transplantation et certains n'ont présenté qu'une forme légère, voire aucune, de maladie du greffon contre l'hôte.
Bien que chaque nouveau cas apporte son lot de réponses, les greffes de cellules souches demeurent trop risquées pour les personnes qui n'en ont pas besoin pour traiter un cancer potentiellement mortel. Considérant le receveur comme un corps étranger, les cellules immunitaires du donneur peuvent attaquer ses tissus et organes, nécessitant potentiellement un traitement immunosuppresseur. Pendant la période d'attente de la greffe, les patients sont très vulnérables aux infections. De plus, l'intervention est lourde et coûteuse, et il serait impossible de l'appliquer à grande échelle aux millions de personnes vivant avec le VIH dans le monde.
Cependant, chaque cas apporte des indices susceptibles d'aider les chercheurs à élaborer des stratégies permettant de parvenir à des guérisons fonctionnelles plus largement applicables, voire à une rémission à long terme sans traitement antirétroviral. Deeks, par exemple, espère que les nouvelles technologies d'édition génique permettront de supprimer ou de désactiver les récepteurs CCR5 et de rendre les cellules immunitaires d'un individu résistantes à l'entrée du VIH.
« Ces cas restent intéressants, continuent d'inspirer et d'éclairer la recherche d'un remède », a déclaré aux journalistes la Dre Sharon Lewin, présidente élue de la Société internationale du sida et membre de l'Institut Peter Doherty pour l'infection et l'immunité de Melbourne, lors d'une conférence de presse préliminaire pour AIDS 2022.
Mais certains défenseurs se demandent pourquoi ces traitements rares, qui ne seront d’aucune utilité pour la plupart des personnes vivant avec le VIH, reçoivent beaucoup plus d’attention que les contrôleurs naturels ou post-traitement, dont l’un a également été décrit lors de la conférence .
« Je pense qu’ils essaient de nous vendre une liste de produits », a déclaré Michael Louella, membre de DARE-CAB, lors de la discussion qui a suivi la présentation. « Je n’aurai jamais droit à ça [une greffe de cellules souches], mais ce type de rémission, moins médiatisé, pourrait concerner davantage de personnes. »