Par Gus Cairns
Une analyse des dossiers médicaux de la clinique 56 Dean Street, le plus grand centre de traitement du VIH et des IST en Europe, a révélé que les anciens utilisateurs de PrEP ayant contracté le VIH sont plus susceptibles de développer un certain type de résistance aux médicaments que les personnes n'ayant jamais pris de PrEP. Cependant, cela n'a eu que peu ou pas d'incidence sur leur réponse au traitement antirétroviral une fois le diagnostic posé et le traitement instauré.
À propos de la résistance
Si une personne prend la PrEP alors qu'elle est infectée par le VIH sans le savoir, les médicaments actuellement utilisés, bien qu'assez puissants pour prévenir l'infection par le VIH, ne permettent pas de contrôler une infection déjà installée. Un troisième médicament, voire un médicament plus puissant, est généralement nécessaire pour supprimer la réplication virale jusqu'à la rendre indétectable.
La prise d'une dose insuffisante d'un médicament ou d'une association de médicaments est à l'origine de la résistance aux médicaments. Le médicament continue de tuer les organismes non résistants, mais si certains présentent des mutations conférant une résistance (ce qui arrive parfois de manière aléatoire), ils survivront. La pression exercée par le médicament les « sélectionne », et ils deviennent rapidement la population dominante.
Dans le cas de la PrEP, cela pourrait être dû à :
- Commencer la PrEP sans diagnostic d'infection par le VIH existante (peut-être très récente),
- prendre la PrEP de façon irrégulière, ou
- L'arrêt du traitement, suivi d'une infection par le VIH peu après, de sorte que le médicament est toujours présent dans l'organisme.
L'étude
À quelle fréquence cela se produit-il réellement ? Pour le savoir, l’équipe de recherche de Dean Street Collaborative a examiné les dossiers de tous les patients séropositifs entre juillet 2015 et janvier 2019. Après avoir exclu 47 personnes sans antécédent de résistance au VIH au moment du diagnostic, ils ont identifié 22 usagers de la clinique diagnostiqués séropositifs et ayant déclaré avoir pris la PrEP l’année précédente, qu’ils ont comparés à 917 personnes n’ayant pas pris de PrEP. Les patients étaient majoritairement des hommes homosexuels ; on comptait également 13 femmes et 26 hommes exclusivement hétérosexuels, aucun n’ayant pris de PrEP, avec un âge moyen d’environ 32 ans.
Il est intéressant de noter que les utilisateurs de PrEP présentaient une charge virale moyenne considérablement plus faible au moment du diagnostic : 7 700 contre 58 000 copies/ml. Des études animales et des cas cliniques ont démontré que la PrEP prise lors d’une infection aiguë par le VIH peut entraîner une infection par le VIH avec une charge virale considérablement plus faible, parfois si faible que le dépistage devient difficile.
Probablement en raison de la charge virale plus faible chez les anciens utilisateurs de PrEP, la clinique a tenté, chez 18 % des patients ayant pris la PrEP (4 sur 22), de réaliser un test de résistance aux médicaments de référence, sans toutefois l'effectuer, contre seulement 2 % des 917 non-utilisateurs de PrEP. Les chercheurs recherchaient des signes des deux mutations les plus importantes conférant une résistance aux deux médicaments utilisés dans la PrEP, l'emtricitabine et le ténofovir.
La mutation M184V (ou M184I) confère une résistance à l'emtricitabine (et à la lamivudine). Elle se développe très facilement : en 2 à 3 semaines, chez les personnes en échec thérapeutique au premier traitement ; une étude récente l'a rapportée chez 88 % des personnes incapables de contrôler leur charge virale.
Cependant, la mutation M184V/I n'est pas aussi grave sur le plan clinique. Ceci s'explique en partie par le fait qu'elle altère la capacité du VIH à se répliquer : la charge virale chez les personnes porteuses de cette mutation qui continuent à prendre de l'emtricitabine ou de la lamivudine, malgré un échec virologique, peut être inférieure de 50 % à celle des personnes non porteuses. Elle confère même une hypersensibilité à d'autres médicaments anti-VIH. De plus, en raison de sa susceptibilité à l'apparition de résistances, les cliniciens ne considèrent pas ces deux médicaments comme le traitement de base du VIH ; d'autres peuvent être utilisés.
L'autre mutation recherchée était K65R. Bien que beaucoup plus rare, elle a des conséquences plus graves. Elle induit une résistance au ténofovir, utilisé dans la PrEP, ainsi qu'à l'abacavir, et, dans une moindre mesure, à la plupart des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse). Les INTI, la plus ancienne classe de médicaments anti-VIH, constituant toujours la base des traitements de première intention, la mutation K65R pourrait compliquer la mise en place d'un schéma thérapeutique de première intention dans les contextes aux ressources limitées, où le choix des traitements est restreint.
Mais K65R est rare : en fait, il n'était pas présent dans cette étude, qui n'a trouvé aucun patient porteur de cette mutation lors de son test de résistance initial, qu'il ait pris ou non la PrEP.
À l’inverse, cinq des 22 anciens utilisateurs de PrEP présentaient la mutation M184V/I (23 %), contre seulement cinq des 917 non-utilisateurs (1 %).
Parmi les 22 personnes ayant déjà utilisé la PrEP, 20 ont débuté un traitement antirétroviral, en moyenne dix jours après le diagnostic. Dix-sept étaient toujours suivies trois mois plus tard, et 16 présentaient une charge virale indétectable à ce stade.
Quatre des personnes présentant une charge virale indétectable étaient porteuses de la mutation M184V/I. La cinquième personne porteuse de la mutation M184V n'a pu être localisée, du moins pas au 56, rue Dean. Ces quatre personnes prenaient de l'emtricitabine dans le cadre de leur traitement, pour les raisons évoquées précédemment.
Cette étude de cas présente certaines limites. Elle porte sur un petit groupe d'utilisateurs de PrEP qui ne sont peut-être pas représentatifs des personnes ayant commencé le traitement plus récemment ; elle ne compare pas les taux de réussite du traitement avec ceux des personnes n'ayant pas pris de PrEP ; et elle n'estime pas la date de contamination par le VIH.
Il est également difficile de déterminer si la mutation M184V s'est développée suite à la PrEP chez des personnes déjà infectées par le VIH, ou si elles ont contracté un VIH porteur de cette mutation de résistance, ce qui expliquerait l'inefficacité de la PrEP. L'emtricitabine atteint des concentrations élevées dans les tissus rectaux beaucoup plus rapidement que le ténofovir ; elle pourrait donc être la seule à offrir une protection contre le VIH dès la première prise de PrEP. Cela pourrait notamment rendre la PrEP intermittente moins efficace chez les personnes exposées au VIH porteur de la mutation M184V.
Références : Tittle V et al. Résistance aux antirétroviraux et prise en charge post-exposition avant prophylaxie. The Lancet HIV 7 : e34, en ligne avant impression, février 2020 (accès libre).