28 juillet 2019
La conférence était excellente et très bien organisée, à un détail près.
Mais nous y reviendrons plus tard… Quant au contenu, voici un aperçu rapide des points saillants.
Le risque d'anomalies du tube neural chez les bébés nés de femmes ayant conçu sous dolutégravir est plus faible qu'estimé initialement. Dans le rapport de l'été dernier au Botswana, ce risque était de 4 cas sur 426 (0,9 %). Désormais, grâce à une population de surveillance plus large (couvrant plus de 70 % des grossesses au niveau national dans ce pays), il est de 5 cas sur 1 684 (un cas supplémentaire par rapport aux quatre initiaux), soit 0,3 %. Ce risque reste supérieur à celui observé chez les femmes prenant de l'EFV pendant leur grossesse, ou chez les femmes séronégatives (environ 0,1 %), mais il s'agit globalement d'une bonne nouvelle. Le risque relatif est donc toujours plus élevé, mais le risque absolu est faible. (L'article complet, publié lors de la présentation de l'étude, est disponible en lien.)
Des cohortes supplémentaires du Botswana et du Brésil ont également démontré un risque inférieur à l'estimation initiale. L'effet cumulatif de ces trois études a permis à l'OMS de recommander le traitement antirétroviral « TLD » (ténofovir, lamivudine, dolutégravir) à toutes les personnes débutant un traitement contre le VIH, y compris les femmes en âge de procréer. En clair : il est évident que nous ne devons pas interrompre le traitement à base de dolutégravir pour toutes les femmes en âge de procréer. Mais que faire si une femme souhaite avoir un enfant et essaie activement ? Dans ce cas, une discussion s'impose, et je pense que sa décision devrait être guidée par son choix.
La PrEP par TAF/FTC pourrait-elle agir plus rapidement et être plus tolérante à une mauvaise observance que la PrEP par TDF/FTC ? Dans cette sous-analyse de l’étude DISCOVER comparant les deux traitements, une mauvaise observance était responsable des gains observés dans les deux groupes. Cependant, l’obtention de concentrations protectrices était plus rapide avec le TAF qu’avec le TDF, et la durée de protection après la dernière dose de ténofovir était également supérieure de 60 %. L’utilisation de TAF/FTC en PrEP est actuellement en cours d’évaluation par la FDA ; pour l’instant, je recommande son utilisation chez les personnes présentant une contre-indication clinique au TDF, comme une insuffisance rénale connue, une faible densité osseuse ou encore pendant la période de formation osseuse (adolescents et jeunes adultes).
Le raltégravir n'est pas aussi efficace que l'éfavirenz en traitement initial chez les personnes vivant avec le VIH et atteintes de tuberculose active. Autrement dit, pour reprendre le jargon des chercheurs cliniques (comme moi), il n'a pas démontré de non-infériorité. Autre constat : le traitement à base de raltégravir n'augmente pas le risque de syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). L'éfavirenz restera donc le traitement de référence pour le moment, mais compte tenu de l'évolution générale vers les inhibiteurs d'intégrase de deuxième génération, comment se comparerait-il au dolutégravir administré deux fois par jour ?
• À 96 semaines, l’association dolutégravir/lamivudine reste non inférieure à l’association dolutégravir plus TDF/FTC. Le principal résultat de ce suivi prolongé de l’étude GEMINI (comme dans l’étude Twins, deux médicaments, quelle ironie !) est qu’aucun participant n’a développé de résistance au traitement par les deux médicaments. Il sera intéressant (et important) de voir si cette barrière de résistance est aussi durable en pratique clinique, où l’observance est généralement plus faible que dans les essais cliniques.
Dans une vaste étude de cohorte américaine (N = 2038), les traitements à base de dolutégravir (DTG) ont permis d'obtenir un taux de suppression virale supérieur à celui des traitements à base d'évérolimus (EVG), de raltégravir (RAL) ou de darunavir (DRV). Ceci reflète certainement la pratique clinique actuelle pour ces patients, même si certains utilisent le bictegravir/fénactone/tazobactam (TAF), très similaire à l'association DTG + 2 INTI. Une étude prospective en cours (nommée LAPTOP) compare le bictegravir/fénactone/tazobactam à dolutégravir.
• Darunavir / c / FTC / TAF chez les patients atteints d'une maladie VIH avancée.
Une étude randomisée à trois bras menée en Afrique du Sud a comparé les traitements TDF/FTC/EFV, TDF/FTC plus DTG et TAF/FTC plus DTG. Résultats : efficacité virologique non inférieure dans les trois bras et taux d’échec légèrement supérieur avec résistance dans le bras EFV. Deux remarques importantes supplémentaires : 1) L’étude incluait plus de 60 % de femmes, contrairement aux études américaines et européennes, qui concernent majoritairement les hommes ; 2) La prise de poids différait significativement selon le bras de l’étude. Les schémas thérapeutiques à base de DTG ont entraîné une prise de poids plus importante que le schéma à base d’EFV, et le schéma TAF/FTC plus DTG a entraîné la prise de poids la plus importante (10 kg à 96 semaines chez les femmes). (Lien vers l’article publié, paru pendant la présentation de l’étude.)
Une analyse portant sur les variations de poids dans les études ADVANCE (lien ci-dessus) et NAMSAL confirme que le traitement initial par DTG entraîne une prise de poids plus importante que l'EFV. L'essai NAMSAL a comparé le DTG à une faible dose d'EFV au Cameroun, auprès d'une population atteinte d'une infection par le VIH à un stade très avancé et, là encore, composée à plus de 60 % de femmes. La cause de la prise de poids excessive associée à certains antirétroviraux (en particulier le DTG et le TAF) demeure incertaine, mais il ne s'agit certainement pas d'un simple « retour à la santé » : ces variations pondérales font basculer davantage de personnes dans les catégories de surpoids ou d'obésité. La question cruciale est : pourquoi ? Et pourquoi davantage chez les femmes, notamment les femmes noires, que chez les hommes ? Parmi les principales hypothèses figurent un possible effet coupe-faim du TDF et/ou une toxicité hors cible encore indéterminée des inhibiteurs d'intégrase, ou du TAF, voire des deux.
L’association bictegravir/FTC/TAF est sûre et efficace chez la femme. Les études réglementaires de ce traitement monocomprimé couramment utilisé n’ont pas inclus suffisamment de femmes ; les données de cette étude menée auprès de plus de 400 femmes sont donc importantes. L’analyse des variations de poids est en cours.
Le passage d'un traitement antirétroviral (TAR) à base de triglycérides (TAF) à un traitement par dolutégravir/lamivudine chez les patients n'est pas inférieur à la trithérapie continue. Cette étude, appelée TANGO (parce qu'il faut être deux, ha !), a par ailleurs démontré un très faible risque d'échec thérapeutique et l'absence de résistance émergente dans les deux groupes de traitement. Point important, les critères d'inclusion excluaient les participants ayant des antécédents d'échec ou de résistance au traitement ; par conséquent, ce changement de schéma thérapeutique est particulièrement adapté aux personnes n'ayant jamais connu d'échec thérapeutique.
Chez les patients sous TAF/FTC ou TDF/FTC associé au dolutégravir, le passage au bictegravir/FTC/TAF s'est avéré non inférieur au traitement par TAF/FTC associé au dolutégravir. (Déclaration : j'étais l'auteur principal de cette étude.) Contrairement à l'étude précédente, les participants étaient ici éligibles même en cas d'échec thérapeutique et/ou de résistance antérieurs, et environ 25 % présentaient une résistance aux INTI, mise en évidence par les génotypes fournis par l'investigateur ou par l'analyse de la résistance de l'ADN proviral (« dossier »). Les résultats de l'étude suggèrent que la barrière de résistance du bictegravir est comparable à celle du dolutégravir, puisqu'il a permis de maintenir la suppression virale même chez les patients présentant une résistance aux INTI.
Le traitement bi-thérapeutique DTG + DRV/r maintient la suppression virologique, tout comme la poursuite d'un traitement tri-thérapeutique. Cette stratégie pourrait être mieux qualifiée de trithérapie (deux médicaments actifs), car le DRV doit être potentialisé par le ritonavir (comme dans cette étude) ou le cobicistat.
Les résultats rapportés par les patients traités par cabotégravir injectable à action prolongée associé à la rilpivirine font état de taux de satisfaction très élevés. Toutefois, sachant que les participants à cette étude comparant les traitements oral et injectable savaient qu'ils avaient 50 % de chances de recevoir ce dernier (ce qui explique probablement leur participation), ces données indiquent que cette première version du traitement injectable devrait rencontrer un vif succès auprès des praticiens en attente d'une autorisation de mise sur le marché de la FDA, probablement début ou mi-2020.
Un implant de l'agent antiviral MK-8591 (islatravir, ISL) a permis d'obtenir des concentrations plasmatiques soutenues, potentiellement suffisantes pour la PrEP pendant un an. En effet, lors de cette réunion, nous avons entendu pour la première fois le nom de ce puissant inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse dont on parle depuis quelques années. La même entreprise fabrique un contraceptif longue durée approuvé par la FDA (Nexplanon), ce qui devrait accélérer le développement de cette nouvelle approche préventive.
L'islatravir, la doravirine et la lamivudine ont démontré une suppression virologique comparable à celle observée dans le groupe contrôle recevant du ténofovir DF/3TC/doravirine. Il s'agissait d'une étude de phase 2 de recherche de dose, d'où la petite taille de l'échantillon (environ 30 patients par groupe). L'objectif est de passer à un traitement bi-thérapeutique quotidien par islatravir et doravirine, bien que l'administration de l'islatravir puisse être réduite si un autre médicament approprié est identifié.
L'inhibiteur de liaison fostemsavir a induit une suppression virale à 96 semaines chez 60 % des patients ne recevant qu'un seul autre médicament actif. Il est important de noter que la plupart des participants recevaient du dolutégravir (totalement ou partiellement actif) et un traitement de fond multithérapeutique optimisé (TFO). De façon encore plus remarquable, 37 % d'un groupe plus restreint ne recevant aucun médicament actif (mais bénéficiant toujours d'un TFO) ont obtenu une suppression virale. Le fostemsavir n'a pas encore été soumis à l'examen de la FDA, où il vise à obtenir une autorisation de mise sur le marché pour les patients présentant des options thérapeutiques limitées, comme ceux inclus dans cette étude.
Une seule injection sous-cutanée de l'inhibiteur de capside GS-6207 a induit une diminution de la charge virale de 1,8 à 2,2 log au 10e jour. À ce stade de l'étude, tous les participants ont débuté un traitement par BIC/FTC/TAF. Ce médicament pourrait être intégré à un schéma thérapeutique administré une fois par semaine, voire beaucoup moins fréquemment ; il pourrait également être utile chez les patients disposant d'options thérapeutiques limitées. Sauf que…
• No quedan muchas personas en los EE. UU. Que tengan opciones de tratamiento limitadas. Como escribí la semana pasada, esto se ha vuelto cada vez más raro: <1% de las personas bajo cuidado, según esta evaluación integral de más de 27,000 personas con VIH con experiencia en TAR en los EE. UU. ¡Encontrar a aquellos que también son viremicos y elegibles para ensayos clínicos de agentes nuevos será un desafío!
Chez les personnes séropositives présentant un risque cardiovasculaire faible à modéré, la rosuvastatine n'a pas ralenti la progression de l'athérosclérose, telle qu'estimée par l'épaisseur intima-média de l'artère carotide. Ces résultats négatifs sont pertinents pour l'étude REPRIEVE, de plus grande envergure, qui évalue la pitavastatine dans une population similaire, mais en utilisant des critères d'évaluation cliniques.
Un atout majeur de la conférence de cette année : le nombre d’affiches de recherche était inférieur à la normale, ce qui a permis d’accroître la qualité des études acceptées.
De plus, séjourner à Mexico en été reste un véritable plaisir, grâce à la fraîcheur du climat (n'oubliez pas l'altitude !), la gentillesse des habitants, les sites et la gastronomie exceptionnels, et des prix relativement raisonnables.
Mon seul reproche ? Non, pas la circulation, elle est terrible dans toutes les grandes villes.
C'est le Wi-Fi de la conférence qui a rendu la vie impossible à tous les participants. Votre ordinateur et/ou votre téléphone semblaient fonctionner correctement, puis vous offraient un accès internet pendant quelques brèves secondes, suivies de longues périodes d'indisponibilité. Impossible d'effectuer la moindre action.
Source : https://blogs.jwatch.org/hiv-id-observations/index.php/really-rapid-review-ias-2019-mexico-city/2019/07/28/