Le dolutégravir ou le darunavir/ritonavir sont tout aussi efficaces en traitement de deuxième intention, même en présence d'un niveau élevé de résistance aux INTI inclus dans le traitement, selon une vaste étude randomisée menée dans trois pays africains.
De plus, l'étude a montré que le ténofovir et la lamivudine peuvent être réutilisés en traitement de deuxième intention, même chez les personnes présentant un niveau élevé de résistance aux médicaments, sans compromettre le contrôle viral lorsqu'ils sont pris avec du dolutégravir ou du darunavir/ritonavir.
Les résultats de l'étude NADIA (Nucleosides and Darunavir/Dolutegravir in Africa) ont été présentés lors de la conférence virtuelle 2021 sur les rétrovirus et les infections opportunistes (CROI) par le professeur Nicholas Paton de l'Université nationale de Singapour.
L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande que les personnes présentant une réapparition de la charge virale sous un traitement de première intention contenant de l’éfavirenz ou un inhibiteur de protéase potentialisé puissent passer au dolutégravir et à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). L’OMS recommande l’ajout d’un nouvel INTI au traitement. Étant donné que la plupart des personnes sous traitement de première intention prennent actuellement du ténofovir, cela impliquerait de passer à la zidovudine, qui est moins bien tolérée que le ténofovir.
Toutefois, ces recommandations reposent sur des données probantes limitées. En particulier, on ignore si le passage au dolutégravir sans choix préalable d'un INTI de deuxième intention par test de résistance expose les patients à un risque accru d'échec thérapeutique et de résistance au dolutégravir.
De plus, aucune étude randomisée ne prouve que la stratégie consistant à changer d'INTI soit supérieure au recyclage du ténofovir en traitement de deuxième ligne, ni que le dolutégravir soit équivalent au darunavir potentialisé en traitement de deuxième ligne.
L'étude NADIA a été conçue pour répondre à ces questions.
L'étude
Des chercheurs ont recruté des personnes présentant une charge virale supérieure à 1 000 copies/mL et ayant échoué à un traitement de première ligne à base d’INNTI contenant du ténofovir et de la lamivudine (sous forme d’éfavirenz/ténofovir/lamivudine). Ces personnes ont d’abord été randomisées pour passer soit au dolutégravir, soit au darunavir/ritonavir (800/100 mg), puis, lors d’une seconde randomisation, soit pour conserver le ténofovir, soit pour passer à la zidovudine. Tous les participants ont reçu de la lamivudine. Le protocole de l’étude permettait de comparer quatre stratégies de changement de traitement.
L'étude a recruté 464 personnes vivant avec le VIH sur sept sites au Kenya, en Ouganda et au Zimbabwe. Parmi les chercheurs ayant participé à l'étude figurait le professeur James Hakim de l'Université du Zimbabwe, éminent chercheur africain spécialisé dans le VIH, décédé de la COVID-19 en janvier 2021.
Soixante et un pour cent de la population étudiée étaient des femmes, et la moitié présentait une infection par le VIH à un stade avancé (51 % avaient un taux de CD4 inférieur à 200, et le taux moyen de CD4 dans la population étudiée était de 194 cellules). Vingt-sept pour cent avaient une charge virale supérieure à 100 000 copies/mL, indiquant un échec thérapeutique avancé et une forte probabilité de résistance aux médicaments. En effet, 92 % étaient résistants à la lamivudine, 58,5 % présentaient une résistance de niveau intermédiaire ou élevé au ténofovir et 18 % une résistance de niveau intermédiaire ou élevé à la zidovudine.
La résistance de haut niveau au ténofovir est plus fréquente en Afrique subsaharienne que dans d'autres régions du monde ; l' étude Tenores a révélé que 57 % des personnes en échec thérapeutique de première ligne dans les cohortes de traitement d'Afrique de l'Est présentaient une résistance au ténofovir, et une proportion similaire en Afrique australe. On ignore si le maintien du ténofovir après l'échec d'un traitement de première ligne contribue à la suppression virale.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de personnes présentant une charge virale supprimée inférieure à 400 copies/ml à la semaine 48. Aucune différence significative n’a été observée concernant ce critère d’évaluation principal entre les deux groupes de l’étude à la semaine 48 ; 90,2 % des participants du groupe dolutégravir et 91,7 % de ceux du groupe darunavir présentaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml.
L'absence d'INTI actifs dans le traitement n'a pas entraîné de différences de réponse entre les groupes dolutégravir et darunavir.
Il n'y avait pas de différences significatives dans les résultats virologiques selon la randomisation aux INTI ; 92,3 % dans le groupe ténofovir et 89,6 % dans le groupe zidovudine avaient une charge virale inférieure à 400 copies/ml, et il n'y avait pas de différence dans le taux de rebond virologique au-dessus de 1000 copies/ml (4,7 % contre 6,9 %).
Une résistance élevée au ténofovir à l'inclusion n'a pas compromis la réponse au traitement de deuxième ligne chez les participants randomisés dans le groupe ténofovir ; 94,7 % des patients de ce groupe présentant une résistance intermédiaire ou élevée avaient une charge virale inférieure à 400 copies/mL à la semaine 48, contre 93,2 % dans le groupe zidovudine. De plus, les patients présentant une faible résistance ou aucune résistance au ténofovir n'ont pas obtenu de meilleurs résultats que ceux présentant une résistance plus élevée ; 88,5 % des patients randomisés dans le groupe ténofovir et 83,5 % de ceux randomisés dans le groupe zidovudine avaient une charge virale inférieure à 400 copies/mL à la semaine 48.
« L’absence d’INTI actifs dans le traitement n’a pas entraîné de différences de réponse entre les groupes dolutégravir et darunavir. »
Concernant la résistance au dolutégravir, bien qu'aucune différence n'ait été observée dans le taux de rebond viral supérieur à 1 000 copies/ml après le changement de traitement (6 % dans le groupe dolutégravir et 5,7 % dans le groupe darunavir), quatre patients du groupe dolutégravir ont développé une résistance au médicament (trois de haut niveau et un de niveau intermédiaire). Aucune résistance au darunavir n'a été constatée chez les patients ayant présenté un rebond viral dans le groupe darunavir.
Une résistance au dolutégravir est également apparue chez trois personnes du groupe zidovudine qui ont connu un rebond, contre une seule personne dans le groupe ténofovir.
Les événements indésirables graves étaient peu fréquents et aucune différence significative n'a été observée dans la fréquence des événements indésirables graves liés au médicament selon le groupe d'étude.
Conclusions
Les chercheurs ont conclu que les résultats à 48 semaines de l'étude NADIA appuient la recommandation de l'OMS de privilégier le dolutégravir en deuxième intention, même si l'efficacité des INTI de deuxième intention est incertaine. Ils ont également conclu que le darunavir/ritonavir constitue une alternative efficace au dolutégravir en deuxième intention en Afrique subsaharienne, offrant une excellente suppression virale.
« La résistance de haut niveau au dolutégravir est préoccupante ; nous avons donc besoin de davantage de données sur ce risque lors d’une utilisation prolongée », a déclaré Paton. « Je ne pense pas qu’à ce niveau de résistance, cela doive modifier la mise en œuvre de ce traitement », a-t-il ajouté lors d’une séance de questions-réponses suivant sa présentation. Dans cette étude, les quatre patients ayant développé une résistance au dolutégravir présentaient tous des antécédents de difficultés d’observance.
L'étude a également montré que le ténofovir et la lamivudine peuvent être réutilisés en deuxième intention, même chez les patients présentant des mutations de résistance, simplifiant ainsi le processus de changement de traitement. Paton a reconnu que cette observation contredit la pratique courante en infectiologie, où l'échec thérapeutique conduit généralement à l'utilisation de plusieurs médicaments, mais a suggéré que les prédictions de résistance aux INTI basées sur des algorithmes pourraient nécessiter une révision.
Interrogé sur la question de savoir si les résultats de l'étude devraient modifier les recommandations de l'OMS, il a déclaré : « Dans un contexte de santé publique, je ne vois pas pourquoi je recommanderais de passer à la zidovudine au vu des données dont nous disposons. » Références
Paton N et al. Essais cliniques sur les nucléosides et le darunavir/dolutégravir en Afrique (NADIA) : résultat principal à 48 semaines . Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes, résumé 94, 2021.