Une thérapie de modification génétique ciblant deux cibles, le VIH-1 et le CCR5, le co-récepteur qui aide le virus à pénétrer dans les cellules, peut éliminer efficacement l'infection par le VIH.
Une nouvelle étude menée par la Lewis Katz School of Medicine de l'Université Temple et l'University of Nebraska Medical Center (UNMC) aux États-Unis montre qu'une thérapie d'édition génique ciblant deux cibles – le VIH-1 et le CCR5, le co-récepteur qui aide le virus à pénétrer dans les cellules – peut éliminer efficacement l'infection par le VIH.
L'étude, publiée en ligne dans la revue « The Proceedings of the National Academy of Sciences » (PNAS), est la première à combiner une stratégie de double édition génique avec des médicaments antirétroviraux pour guérir les animaux du VIH-1.
« L’idée de combiner l’excision de l’ADN du VIH-1 avec l’inactivation du CCR5 à l’aide de la technologie d’édition génique est basée sur des observations de guérisons rapportées chez des patients humains atteints du VIH », explique Kamel Khalili , PhD, professeur Laura H. Carnell au département de microbiologie, d’immunologie et d’inflammation, directeur du Centre de neurovirologie et d’édition génique et directeur du Centre complet de neuro-SIDA de la faculté de médecine Lewis Katz.
« Dans les rares cas de guérison du VIH chez l'homme, les patients ont subi une greffe de moelle osseuse pour traiter une leucémie, et les cellules du donneur utilisées portaient des mutations inactivatrices du gène CCR5 », ajoute-t-il.
« Ce que nous avons accompli est véritablement spectaculaire », déclare le Dr Howard E. Gendelman , directeur du département de pharmacologie et de neurosciences expérimentales de l'UNMC. « L'équipe du Dr Khalili a généré les constructions essentielles à l'édition génique, que nous avons ensuite appliquées à notre modèle murin LASER-ART au Nebraska, afin de déterminer le moment optimal d'administration de la thérapie génique et de réaliser des analyses pour maximiser le clivage du VIH-1, l'inactivation du CCR5 et la suppression de la réplication virale . »
Dans des travaux antérieurs, Khalili et Gendelman et leurs équipes respectives ont montré que le VIH pouvait être éliminé du génome de souris vivantes infectées par le VIH, ce qui permettait de guérir certains animaux.
Pour cette recherche, Khalili et son co-chercheur, le Dr Rafal Kaminski, professeur adjoint au Centre de neurovirologie et d'édition génique du Katz College of Medicine, ont combiné leur expertise en matière de technologie d'édition génique CRISPR pour cibler le VIH-1 avec une stratégie thérapeutique connue sous le nom de thérapie antirétrovirale à libération lente à action prolongée (LASER), co-développée par Gendelman et le Dr Benson Edagwa, professeur adjoint de pharmacologie à l'UNMC.
Le traitement antirétroviral LASER maintient la réplication du VIH à de faibles niveaux pendant de longues périodes, réduisant ainsi la fréquence d'administration du traitement antirétroviral.
Bien que l'élimination du VIH ait été possible chez les souris LASER-ART, les chercheurs ont découvert que le virus pouvait réapparaître à partir de réservoirs tissulaires et provoquer une réinfection. Cet effet est similaire à la réinfection observée chez les patients humains qui interrompent brutalement leur traitement antirétroviral.
Le VIH intègre son ADN au génome des cellules hôtes et peut rester latent dans des réservoirs tissulaires pendant de longues périodes, hors de portée des médicaments antirétroviraux . Par conséquent, à l'arrêt du traitement antirétroviral, la réplication du VIH reprend, entraînant le SIDA.
Pour prévenir une réinfection, le Dr Khalili et ses collègues ont commencé à travailler sur la technologie CRISPR de nouvelle génération pour l'excision du VIH, en développant un nouveau système double destiné à éliminer définitivement le VIH du modèle animal.
« En nous appuyant sur des cas de guérison de patients séropositifs ayant bénéficié d’une greffe de moelle osseuse pour traiter une leucémie, nous avons émis l’hypothèse que la perte du récepteur viral CCR5 est essentielle à l’élimination définitive de l’infection par le VIH », explique-t-il. Ils ont mis au point une procédure d’inactivation du CCR5 plus simple et plus pratique, consistant en une injection intraveineuse de la molécule d’édition génique CRISPR.
Des expériences menées par l'équipe du Dr Gendelman sur des souris humanisées LASER-ART ont démontré que les constructions développées à Temple, administrées conjointement, entraînaient la suppression virale, la restauration des lymphocytes T humains et l'élimination de la réplication du VIH-1 chez 58 % des animaux infectés. Ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle le CCR5 joue un rôle clé dans la facilitation de l'infection par le VIH.
L'équipe de Temple prévoit également de tester prochainement cette stratégie de double édition génique chez des primates non humains. Pour ce faire, le Dr Khalili collaborera avec Tricia H. Burdo, professeure et vice-présidente du département de microbiologie, d'immunologie et d'inflammation de la faculté de médecine Katz, experte reconnue dans l'utilisation de modèles de primates non humains pour étudier le VIH-1 et co-auteure de cette nouvelle étude.
La Dre Burdo et son équipe s'intéressent au rôle du CCR5 chez les primates infectés par le VIS. Auparavant, son laboratoire a joué un rôle déterminant dans des recherches ayant démontré l'efficacité et l'innocuité de la technologie CRISPR pour l'élimination de l'ADN du VIH dans les cellules de primates.
La nouvelle stratégie de double édition génique CRISPR est très prometteuse pour le traitement du VIH chez l'humain. « C'est une méthode simple et relativement peu coûteuse », explique Khalili. « Le type de greffe de moelle osseuse qui a permis une guérison chez l'humain est réservé aux patients atteints également de leucémie. Elle nécessite plusieurs séances de radiothérapie et n'est pas applicable dans les régions aux ressources limitées, où l'infection par le VIH est souvent plus fréquente . »
« Guérir le VIH est l’objectif ultime », a ajouté Gendelman. « Grâce à notre collaboration continue, Temple et l’UNMC ont mené d’importantes recherches qui pourraient, à terme, avoir un impact considérable sur la vie de nombreuses personnes. »