Par Aude Lecrubier
La résistance aux antibiotiques constitue un problème majeur de santé publique. Peu de nouvelles molécules sont développées, mais un nouvel antibiotique, la clovibactine, offre un espoir.
Ce médicament, isolé de bactéries qui n'avaient pas été étudiées jusqu'à présent, semble capable de lutter contre les « superbactéries » multirésistantes grâce à des mécanismes d'action inhabituels.
Ce médicament a été découvert et étudié par des scientifiques de l'université d'Utrecht aux Pays-Bas, de l'université de Bonn en Allemagne, du Centre allemand de recherche sur les infections, de l'université Northeastern à Boston et de NovoBiotic Pharmaceuticals à Cambridge, dans le Massachusetts.
Ses recherches ont été publiées dans la revue Cell.
« Comme la clovibactine a été isolée de bactéries qui ne pouvaient pas être cultivées auparavant, les bactéries pathogènes n'avaient jamais rencontré un tel antibiotique auparavant et n'ont pas eu le temps de développer une résistance », a déclaré Markus Weingarth, MD, PhD, chercheur au département de chimie de l'université d'Utrecht, dans un communiqué de presse.
« Matière noire » microbienne
Les chercheurs ont isolé la clovibactine d'un sol sableux de Caroline du Nord et l'ont étudiée à l'aide du dispositif iCHip, développé en 2015. Cette technique leur a permis de cultiver la « matière noire bactérienne », les bactéries dites non cultivables, qui constituent un groupe représentant 99 % de toutes les bactéries.
Ce dispositif a également ouvert la voie à la découverte de l'antibiotique teixobactine en 2020. La teixobactine est efficace contre les bactéries Gram-positives et figure parmi les premiers antibiotiques véritablement nouveaux de ces dernières décennies. Son mécanisme d'action est similaire à celui de la clovibactine.
Il combat les bactéries résistantes.
Dans l'article de Cell , les chercheurs ont démontré que la clovibactine agit par plusieurs mécanismes et qu'elle a permis de traiter avec succès des souris infectées par la superbactérie Staphylococcus aureus.
La clovibactine a démontré une activité antibactérienne contre un large éventail de pathogènes Gram positifs, notamment Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline, des souches de S. aureus résistantes à la daptomycine et à la vancomycine, ainsi que des entérocoques résistants à la vancomycine comme Enterococcus faecalis et E. faecium , difficiles à traiter. Escherichia coli n'a été que marginalement affectée « comparativement à une souche d'E. coli WO153 dépourvue de membrane externe, ce qui reflète probablement une pénétration insuffisante du composé », écrivent les auteurs.
Mécanisme d'action original
La clovibactine agit non pas sur une seule molécule, mais sur trois, toutes essentielles à la construction de la paroi cellulaire bactérienne : le C55PP, le lipide II et le lipide IIIWTA, issus de différentes voies de biosynthèse de la paroi cellulaire. La clovibactine se lie à la partie pyrophosphate de ces précurseurs.
« La clovibactine enrobe le pyrophosphate comme un gant serré, telle une cage qui emprisonne sa cible », explique Weingarth. C’est de là que vient son nom, dérivé du grec « klouvi », qui signifie cage.
Le mécanisme d'action remarquable de la clovibactine est qu'elle se lie exclusivement au pyrophosphate immuable commun aux précurseurs de la paroi cellulaire, ignorant la partie sucre-peptide variable de ses cibles. De ce fait, les bactéries éprouvent beaucoup plus de difficultés à développer une résistance. « En effet, nos études n'ont révélé aucune résistance à la clovibactine », a confirmé Weingarth.
Après fixation aux molécules cibles, il s'auto-assemble en grandes fibrilles à la surface des membranes bactériennes. Ces fibrilles sont stables pendant une longue période, assurant ainsi la séquestration des molécules cibles pendant le temps nécessaire à l'élimination des bactéries.
Peu d'effets secondaires
Du fait de son mécanisme d'action, cet antibiotique devrait entraîner peu d'effets secondaires. En effet, la clovibactine cible les cellules bactériennes et non les cellules humaines.
« Comme ces fibrilles ne se forment que dans les membranes bactériennes et non dans les membranes humaines, elles expliquent probablement aussi pourquoi la clovibactine endommage sélectivement les cellules bactériennes mais n'est pas toxique pour les cellules humaines », a déclaré Weingarth.
Des études complémentaires, notamment des essais cliniques, sont nécessaires avant de pouvoir envisager cet antibiotique comme traitement potentiel. Dans l'intervalle, il est impératif de continuer à appliquer les recommandations relatives au bon usage des antibiotiques afin de limiter l'antibiorésistance.
En 2019, 4,95 millions de décès dans le monde étaient liés à la résistance bactérienne aux antimicrobiens , dont 1,27 million directement imputables à cette résistance. Si cette tendance se poursuit en l'absence de nouveaux médicaments pour traiter les infections bactériennes, on estime que d'ici 2050, 10 millions de personnes mourront chaque année des suites de la résistance aux antimicrobiens.