Par Brezo Boerner
Les maux de tête étaient l'effet indésirable le plus fréquent chez les personnes ayant pris pendant plus de 72 semaines le traitement expérimental contre le VIH à deux médicaments, l'islatravir (ISL ; Merck) plus la doravirine (DOR ; Merck), et ces effets indésirables étaient de courte durée et légers, selon une analyse de sécurité présentée lors de la conférence 2021 de l'International AIDS Society (IAS).
Cette découverte, combinée à d'autres données montrant peu de changement dans les marqueurs métaboliques, est potentiellement une bonne nouvelle pour les personnes vivant avec le VIH, car les schémas thérapeutiques à deux médicaments ont généralement moins d'effets secondaires que les schémas thérapeutiques traditionnels à trois ou quatre médicaments, a déclaré Jean-Michel Molina, MD, PhD, des hôpitaux Saint-Louis et Lariboisière, à Paris, en France, qui avait précédemment présenté des données d'efficacité sur la combinaison lors de la conférence virtuelle Glasgow 2020 sur le VIH.
« Pour l’instant, c’est encourageant », a déclaré Molina à Medscape Medical News . « L’innocuité est bonne, l’efficacité semble bonne. Mais les données sont limitées et il est trop tôt pour se prononcer. »
Si ce traitement est mis en application clinique, IS/DOR serait le quatrième traitement à deux médicaments approuvé pour le traitement du VIH, après l'approbation par la Food and Drug Administration américaine du dolutégravir/lamivudine (Dovato), du dolutégravir/rilpivirine (Juluca) et du cabotégravir injectable à action prolongée/rilpivirine à action prolongée (Cabenuva).
DOR, un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI), está actualmente aprobado y es parte del régimen Delstrigo de tres medicamentos en una sola pastilla (doravirina / lamivudina / tenofovir disoproxil fumarato, DOR / 3TC / TDF, Merck). ISL todavía está en desarrollo para el tratamiento y la prevención . Molina había presentado previamente datos que mostraban que el 81,1% de las personas que vivían con el VIH mantenían cargas virales indetectables (definidas como <50 copias / ml) en comparación con el 80,6% de las personas que continuaban el tratamiento con DOR / 3TC / TDF. Los datos sobre ISL / DOR frente a DOR / 3TC / TDF para personas nuevas en el tratamiento del VIH se publicaron en The Lancet HIV en mayo.
L’essai ISL/DOR visait à évaluer la sécurité de trois doses d’ISL associées à 100 mg de DOR (0,25 mg, 0,75 mg et 2,25 mg) en traitement quotidien. Après un traitement initial de 24 semaines par DOR/3TC/TDF, les chercheurs ont randomisé respectivement 29, 30 et 31 participants dans chacun des groupes de bithérapie et 31 participants dans le groupe DOR/3TC/TDF. À la 60e semaine, tous les participants des groupes de bithérapie ont reçu 0,75 mg d’ISL en association avec le DOR.
Lors du congrès HIV Glasgow, Molina n'a pas présenté de détails sur le profil de sécurité de la bithérapie. Douglas Cunningham, DO, médecin généraliste chez Pueblo Family Physicians à Phoenix, en Arizona, a présenté ces données lors du congrès IAS 2021. Il a montré que, durant les 96 premières semaines de l'essai, 118 événements indésirables (EI) ont été recensés parmi les 90 participants du groupe ISL + DOR et chez 42 des 31 participants du groupe recevant la trithérapie. Cependant, seuls sept EI liés aux médicaments ont été observés dans le groupe ISL + DOR, et tous sont survenus durant les 48 premières semaines. Aucun EI n'a été observé entre les semaines 48 et 96.
Globalement, aucun événement indésirable grave lié au médicament n'a été observé dans le groupe ISL/DOR ; un seul événement indésirable grave a été rapporté dans le groupe DOR/3TC/TDF. L'événement indésirable le plus fréquent était la céphalée, survenue chez 10 participants du groupe ISL/DOR. On a dénombré neuf cas de carence en vitamine D, huit cas de nausées, sept cas d'arthralgies, de diarrhées, de sinusites et de vomissements, ainsi que six cas d'anxiété et d'éruptions cutanées. Quatre personnes ont présenté des douleurs aux membres.
Dans le groupe recevant la trithérapie, les effets indésirables étaient beaucoup moins fréquents : seulement 18 sont survenus chez au moins 10 % des participants. L’effet indésirable le plus fréquent chez les patients prenant cette trithérapie était la diarrhée, observée chez six participants. Des nausées sont survenues chez trois participants ; des vomissements et des céphalées chez deux ; et un cas de carence en vitamine D, un cas d’arthralgie, un cas de sinusite, un cas d’éruption cutanée et un cas de douleur aux membres ont été rapportés.
« La plupart de ces événements étaient bénins, transitoires et sans lien avec le médicament étudié », a déclaré Cunningham.
Trois participants du groupe ISL/DOR ont présenté une augmentation du taux de triglycérides à jeun supérieure à 500–1 000 mg/dL, et six patients ont présenté une élévation de grade 4 du taux de créatine kinase (≥ 20 UI/L). Selon Cunningham, à l’exception d’un seul cas, l’élévation du taux de créatine était liée à l’effort physique des participants, et toutes ces variations se sont normalisées lors des consultations de suivi. En conclusion, l’association des deux médicaments s’est avérée sûre.
« Dans le groupe islatravir et doravirine, aucun événement indésirable grave lié au médicament ni aucun arrêt de traitement dû à des événements indésirables liés au médicament n'ont été observés entre la semaine 48 et la semaine 96 », a déclaré Cunningham. « L'association islatravir-doravirine a été généralement bien tolérée jusqu'à la semaine 96, avec peu d'événements indésirables liés au médicament. »
Pour Laura Waters, médecin consultante spécialisée dans le VIH et la santé sexuelle au sein du Central and Northwest London NHS Trust, l'intérêt de cette association reste incertain. Elle souligne que les données sont préliminaires et qu'il n'a pas encore été démontré que l'islatravir réduise le risque d'apparition de mutations de résistance au traitement, un problème majeur des bithérapies, les premières tentatives avec seulement deux médicaments ayant abouti à une suppression virale incomplète et à l'apparition de résistances. Merck prévoit une étude de cette association chez des patients déjà traités.
Merck a présenté lors du congrès de l'IAS des données concernant un autre INNTI expérimental, le MK-8507, en association avec l'islatravir. Le MK-8507 pourrait être administré une fois par semaine au lieu de quotidiennement. M. Waters a indiqué soupçonner que cet essai ne soit qu'une preuve de concept pour l'islatravir en association avec un INNTI. Merck a signé un accord avec Gilead Sciences pour le co-développement de l'islatravir avec le lénacapravir à action prolongée. Par ailleurs, l'association de dolutégravir et de lamivudine s'est avérée très efficace.
« Je serais surpris qu'ils aient mis au point une association islatravir/doravirine utilisable », a-t-il déclaré. « Il est trop tôt pour se prononcer. Personnellement, je pense que l'optimisme est excessif. »
Conférence de la Société internationale du sida (IAS) 2021 : Résumé 2498.