Por Paul Sax, HIV and ID Observation

Respuesta rápida: es complicado.

Comencemos con una anécdota clínica, considerada legítimamente como la forma más débil de evidencia, pero paradójicamente tiene un gran poder sobre nosotros porque somos humanos imperfectos.

En abril, una paciente mía con VIH estable llegó al hospital con neumonía COVID-19.  (Algunos detalles cambiaron por motivos de privacidad).

Trabaja como peluquera, en una comunidad muy afectada por la pandemia y donde el uso de mascarillas era inconsistente.  Tan pronto como tuvo fiebre, escalofríos y dolor de espalda, supo que eso era lo que tenía.

Ella debe haber tenido síntomas por no más de 36 horas cuando llegó al hospital, y debido a que tiene VIH (¿quién sabe si esto empeoró los resultados?) y tiene bastante sobrepeso, fue ingresada.

Se inscribió en el estudio SIMPLE, que comparó remdesivir durante 5 o 10 días con el estándar de atención, todo de etiqueta abierta, y se asignó al azar al esquema de 5 días.  Recibió su primera dosis la noche de la admisión. Al día siguiente, parecía una persona nueva.  Su fiebre había bajado, respiraba con más facilidad y me dijo que su dolor de espalda desapareció tan pronto como la primera dosis se cumplió.  Salió del hospital al tercer día y se recuperó por completo. Por supuesto, podría haberse recuperado con la misma rapidez sin remdesivir; ese es el problema con una anécdota.

Pero en base a este y otros casos que vi y la amplia experiencia de mis infatigables colegas, el Dr. Francisco Marty y su equipo, que inscribieron a decenas de pacientes en este estudio más amplio y riguroso, publicado en mayo, informó una recuperación significativamente más rápida en el grupo de tratamiento que en los controles.

Por este estudio, llamado ACTT-1, ahora con resultados finales, incluyó un grupo de placebo, proporcionando evidencia mucho más sólida de que el remdesivir realmente funciona. Funcionó particularmente bien en personas con poco tiempo de síntomas y en aquellos que requieren oxígeno.  No ayudó a las personas más enfermas que necesitaban ventilación mecánica o ECMO.

Cuando los datos de ACTT-1 estuvieron disponibles, creamos un constructo sobre estos pacientes críticamente enfermos que no se beneficiaron del remdesivir.  Desde este punto de vista, se encontraban en la fase inmunitaria de la enfermedad, donde la respuesta inmunológica del cuerpo a la infección provocó más enfermedad que la replicación viral.

No podemos esperar que un antiviral controle estos procesos en fase inflamatoria.  Al igual que el oseltamivir o el baloxavir para la influenza, se deben indicar temprano como debería ser el remdesivir al tratar el SARS-CoV-2.  Dejar que la dexametasona o algún otro inmunomodulador haga el trabajo tardío.

Pero siempre hubo lagunas.

Primero, el estudio original de remdesivir de China no mostró ningún beneficio del tratamiento.  Sí, tuvo poco fuerza por la disminución del numero de casos, pero el medicamento tampoco redujo la carga viral en los receptores.

En segundo lugar, el estudio de etiqueta abierta en el que se inscribió mi paciente tuvo un resultado curioso en el brazo de 10 días: ningún beneficio aparente en comparación con el tratamiento estándar de 5 días.  (El brazo de 5 días sí mostró beneficios).

¿Cómo lo explicamos?

Ahora tenemos los resultados provisionales del estudio SOLIDARITY, al menos en forma de pre impresión y con muchas más lagunas.

En SOLIDARITY, más de 11,000 pacientes hospitalizados con COVID-19 (de 405 hospitales y 30 países) fueron aleatorizados entre los medicamentos del estudio disponibles localmente y de control abierto.  Esto incluyó hasta cinco opciones: cuatro tratamientos activos versus el estándar de atención local.  Los medicamentos fueron lopinavir / ritonavir, hidroxicloroquina, Interferón beta-1a y remdesivir.

 (Basado en la disponibilidad limitada de algunos de los medicamentos en los países, los brazos del estudio diferían en tamaño).

Los resultados de todas las intervenciones no mostraron un beneficio de supervivencia y las curvas de supervivencia para el brazo de remdesivir frente al estándar de atención se ven discreta caída pero finalmente iguales:

Apenas se pueden dibujar curvas que se superpusieran con tanta precisión.  Esta figura ha sido estampada en las retinas de los médicos de identificación desde que se publicó la preimpresión la semana pasada.

 Entonces, ¿cómo explicamos estos resultados discordantes?  No podemos hacerlo completamente dados los diferentes diseños y poblaciones de estudios.  Pero así como los beneficios de ACTT-1 no pueden anular los resultados de SOLIDARITY, tampoco SOLIDARITY puede negar ACTT-1 o los resultados de 5 días de SIMPLE.

 Así que juntemos todos los estudios, como se muestra aquí en este colorido metanálisis, y excluyamos a los pacientes que reciben ventilación mecánica, ya que ningún estudio demostró beneficios en esta población:

Mike Johansen

Metanálisis de Remdesivir (análisis de sensibilidad n. ° 1 / versión n. ° 6)

 * Este excluye a los pacientes con ventilación mecánica (hay uno del artículo de Lancet, 2020 que no pude quitar).

 Se utilizaron efectos aleatorios.

En primer lugar, observamos que el tamaño de muestra SOLIDARITY es mucho más grande y supera a los otros estudios.  En segundo lugar, la estimación puntual cruza 1 (sin beneficio), pero cae a la izquierda de la línea, lo que sugiere algún beneficio.

Si se tuviera que postular dónde veríamos el mayor beneficio del remdesivir, sería en pacientes con síntomas de menor duración.  Incluso en el estudio de China, aquellos con menos días de enfermedad obtuvieron mejores resultados que los controles.  ¿Podría ser que los resultados favorables en ACTT-1 se debieran al hecho de que el 25% de los pacientes tenían síntomas de menos de seis días?

En relación con esto, SOLIDARITY comenzó a reclutar pacientes en marzo y durante gran parte del período de inscripción, los pacientes con COVID-19 hicieron todo lo posible para evitar una hospitalización.  Para muchos, el corto período de tiempo util para que este antiviral se había pasado para el momento de la admisión.  La duración de los síntomas no se informa en la pre impresión siendo un dato fundamental.

Entonces, por ahora, la respuesta a la pregunta: “¿Realmente funciona el remdesivir?”, es  a veces para algunas personas. Lo cual, dada la ausencia de cualquier otra opción en este momento y su baja toxicidad, significa que aún lo recomendaría para la mayoría de las personas hospitalizadas con COVID-19, con la esperanza de administrarlo lo más temprano posible, especialmente para aquellos con oxigeno y alto riego de progresión de enfermedad.
Se necesitan opciones más efectivas.