El islatravir, el primer inhibidor de translocación de la transcriptasa inversa nucleósido, más el inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido doravirina ( Pifeltro ) mantuvo la carga viral suprimida durante 48 semanas con solo un pequeño número de participantes en el estudio que experimentaron fallas virológicas, informaron investigadores en la 23a Conferencia Internacional del SIDA ( SIDA 2020: virtual) . Por lo tanto, este régimen de dos medicamentos bien tolerado puede ofrecer una nueva opción de terapia de mantenimiento simplificada.
El islatravir (anteriormente conocido como MK-8591 o EFdA) funciona de dos maneras, deteniendo la construcción de nuevo ADN viral actuando como un bloque de construcción defectuoso y actuando en un paso posterior en el proceso de replicación viral. Estudios anteriores mostraron que tiene una potencia más de diez veces mayor que otros antirretrovirales aprobados, es activo contra el VIH con mutaciones de resistencia a los medicamentos y tiene una vida media larga en el cuerpo. El islatravir se está estudiando para la profilaxis previa a la exposición (PrEP) de acción prolongada , así como para el tratamiento del VIH.
La profesora Chloe Orkin de la Universidad Queen Mary de Londres presentó los últimos hallazgos de un estudio de fase 2b que evalúa la seguridad y eficacia de islatravir más doravirina versus un régimen de tres medicamentos de doravirina, tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y lamivudina, los medicamentos en Delstrigo régimen de tableta única.
Este ensayo aleatorizado, doble ciego inscribió a 121 personas no tratadas previamente sin resistencia antirretroviral conocida. Más del 90% eran hombres, tres cuartos eran blancos y la mediana de edad era 28 años. Alrededor de una cuarta parte tenía una carga viral superior a 100.000 copias / ml al inicio del estudio.
En la parte 1 del estudio, los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir islatravir en una de tres dosis (0.25 mg, 0.75 mg o 2.25 mg) más doravirina (100 mg) y lamivudina (3TC; 300 mg), o recibir Delstrigo , durante 24 semanas. . En la parte 2, aquellos en el brazo de islatravir que lograron una carga viral indetectable (por debajo de 50 copias / ml) dejaron de tomar lamivudina y permanecieron en el régimen de dos medicamentos hasta la semana 48.
Los resultados de eficacia del estudio se presentaron en la Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre Ciencia del VIH el verano pasado en la Ciudad de México. Esos resultados mostraron que la combinación dual a la dosis óptima (0,75 mg) suprimió la carga viral al menos tan bien como el régimen de tres fármacos, con un 90% frente a un 84% con carga viral indetectable a las 48 semanas.
Orkin se centró en los participantes del estudio que interrumpieron el régimen de islatravir con falla virológica definida por el protocolo (PDVF). Independientemente del régimen, una pequeña proporción de personas que comienzan la terapia antirretroviral continúan teniendo un virus de bajo nivel, especialmente si comienzan con un nivel alto, señaló como antecedentes.
PDVF se definió de manera conservadora para incluir tanto la falta de respuesta como el rebote viral, según Orkin. Los participantes con PDVF debían interrumpir el estudio y volver a un régimen estándar.
La falta de respuesta se definió como tener una carga viral de 200 copias / ml o más en cualquier momento entre las semanas 24 y 48 o una carga viral confirmada (repetida en una segunda prueba dentro de dos semanas) de 50 copias / ml o más en la semana 48. El rebote viral se definió como una carga viral de 50 copias / ml o más después de lograr la supresión viral o un aumento mayor de 1 log 10 en el ARN del VIH después de ver una disminución de 1 log 10 desde el nivel basal.
Seis participantes experimentaron PDVF. El rebote viral fue experimentado por dos personas (7%) en el grupo de 0,25 mg de islatravir, dos (7%) en el grupo de 0,75 mg de islatravir y uno (3%) en el grupo de Delstrigo . Hubo un no respondedor (3%) en el grupo de 2,25 mg de islatravir.
En todos estos casos, la carga viral se mantuvo en un nivel bajo, por debajo de 100 copias / ml, y nadie tenía una carga viral confirmada de 80 copias / ml o más. Orkin señaló que un nivel viral de 200 copias / ml o más se considera «clínicamente significativo». Ninguno de estos participantes cumplió los criterios para las pruebas de resistencia a los medicamentos (400 copias / ml).
Incluso después de que cambiaron de islatravir más doravirina a otro régimen, tres de los seis participantes continuaron teniendo una carga viral detectable de bajo nivel durante las 42 semanas de seguimiento.
Las tasas de PDVF fueron bajas y todos los participantes que interrumpieron el régimen debido a PDVF tenían niveles de VIH por debajo del nivel clínicamente significativo de 200 copias / ml, concluyeron los investigadores. Esta viremia de bajo nivel fue comparable a los niveles vistos en estudios anteriores de personas no tratadas previamente.
Efectos secundarios de islatravir más doravirina
En una presentación relacionada, el Dr. Edwin DeJesus del Centro de Inmunología de Orlando en Florida describió los resultados de seguridad de 48 semanas del mismo ensayo clínico.
El tratamiento fue generalmente seguro y bien tolerado. En general, los efectos secundarios ocurrieron con una frecuencia similar en todos los grupos de dosis de islatravir y el grupo Delstrigo . En todos los brazos de tratamiento, los eventos adversos se informaron con mayor frecuencia durante las primeras 24 semanas de tratamiento en comparación con el segundo período de 24 semanas, señaló DeJesus.
«Los ensayos de fase 3 para personas no tratadas previamente y para aquellos que desean cambiar de otro régimen después de lograr la supresión viral están actualmente en curso».
Durante el primer período, cinco personas en los grupos combinados de islatravir (6%) y seis personas en el grupo Delstrigo (19%) informaron cualquier evento adverso relacionado con las drogas. En el segundo período, tres personas en los grupos de islatravir (4%) y una en el grupo de Delstrigo (4%) informaron tales eventos. Dos receptores de islatravir (2%) y un receptor de Delstrigo (4%) interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos.
El dolor de cabeza se informó con mayor frecuencia en los grupos combinados de islatravir en comparación con el grupo Delstrigo (11% frente a 7%), mientras que la diarrea fue más común en el brazo de Delstrigo (7% frente a 16%, respectivamente). Alrededor del 9% en ambos grupos experimentaron náuseas.
El islatravir más la doravirina tuvieron un efecto mínimo sobre los biomarcadores de la función hepática o renal, o sobre los parámetros metabólicos, incluidos los niveles de glucosa en sangre y colesterol total.
En cuanto al peso corporal, una preocupación creciente para las personas que comienzan la terapia antirretroviral, el 38% de los participantes en los grupos combinados de islatravir y el 23% en el grupo Delstrigo tuvieron un aumento de peso de al menos 5%. Esto ocurrió principalmente durante las primeras 24 semanas y puede reflejar un efecto de «recuperación de la salud», sugirió DeJesus.
Los investigadores concluyeron que islatravir más doravirina fue bien tolerado independientemente de la dosis durante 48 semanas. Los eventos adversos fueron generalmente leves y transitorios y no llevaron a los participantes a abandonar el estudio.
La dosis de 0,75 mg de islatravir ha sido seleccionada para un mayor desarrollo, señaló Orkin. Actualmente se están realizando ensayos de fase 3 para personas no tratadas previamente y para aquellos que desean cambiar de otro régimen después de lograr la supresión viral.
Referencias
Orkin C y col. El análisis del protocolo definió la falla virológica hasta la semana 48 de un ensayo de fase 2 (P011) de islatravir y doravirina en adultos sin tratamiento previo con infección por VIH-1 . 23a Conferencia Internacional sobre el SIDA, resumen OAB0302, 2020.
DeJesus E y col. Análisis de seguridad de islatravir hasta la semana 48 de un ensayo de fase 2 en adultos sin tratamiento con infección por VIH-1 . 23a Conferencia Internacional del SIDA, resumen OABO305, 2020.
En: https://www.aidsmap.com/news/jul-2020/islatravir-plus-doravirine-maintains-viral-suppression-year