MICHAELA FLEMING

En abril, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó dolutegravir más lamivudina (Dovato) como un régimen completo de 2 medicamentos para el tratamiento de adultos no infectados con VIH-1.

Karam Mounzer, MD

Contagion ® discutió la aprobación con Karam Mounzer, MD, director médico de Philadelphia FIGHT y profesor clínico de medicina en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania.

Contagio ® : ¿Puede explicar la composición y el mecanismo de acción de dolutegravir / lamivudina?

Karam Mounzer, MD:Dolutegravir / lamivudina es un régimen de dos medicamentos de una sola tableta que combina un inhibidor de transferencia de cadena de integrasa de segunda generación [INSTI], dolutegravir [0 mg], con el inhibidor análogo de nucleósido de la transcriptasa inversa [NRTI] lamivudina [300 mg]. La combinación de estos 2 medicamentos bloquea el ciclo de vida del virus VIH-1 en 2 sitios críticos. La lamivudina inhibe la transcriptasa inversa, que es un paso crítico para convertir el ARN viral en un ADN proviral y esencialmente detiene la replicación del virus, y el mecanismo de acción de dolutegravir es evitar que la integrasa del VIH incorpore ADN proviral en la célula huésped humana.

Contagio ® : ¿Qué evidencia respalda la eficacia de este régimen de 2 medicamentos para tratar el VIH en pacientes sin tratamiento previo?

Karam Mounzer, MD:Posteriormente, los estudios en curso GEMINI 1 y 2 se iniciaron en julio de 2016. Se trata de 2 estudios internacionales de fase 3, multicéntricos, doble ciego, en los que 1433 pacientes antirretrovirales antirretrovíricos (ART) fueron aleatorizados a DGV versus un fármaco de 3 fármacos. régimen de DGV [dolutegravir] / FTC [emtricitabina] / TDF [tenofovir disoproxil fumarato]. El análisis de punto final primario demostró la eficacia no inferior del régimen 2-D [2-fármaco] en comparación con el régimen 3-D [3-fármaco] a las 48 semanas (91% frente a 93%). Esa alta tasa de supresión viral se mantuvo durante 96 semanas de seguimiento (86% frente a 89.5%). Otro hallazgo de suma importancia es que ninguno de los pacientes que tuvieron una falla virológica confirmada [n = 11, brazo 2-D] desarrolló mutaciones NRTI o INSTI hasta la semana 96. Cabe destacar, la selección del paciente al inicio del estudio excluyó a individuos con cualquier resistencia importante a las clases NRTI, NNRTI [no NRTI] y PI [inhibidor de la proteasa]. En general, los pacientes tratados con el régimen 2-D tuvieron un perfil de seguridad más favorable, reflejado por un mejor impacto en la tasa de filtración renal estimada y la densidad mineral ósea medida por biomarcadores, pero los cambios en los lípidos favorecieron el régimen 3-D. Ambos regímenes fueron bien tolerados, y estos estudios en curso seguirán a los pacientes hasta la semana 144 de manera abierta.

Además, varios análisis post hoc revelaron que la tasa y la magnitud de la disminución viral son idénticas entre los regímenes 2-D y 3-D, incluso en personas con cargas virales previas al tratamiento de hasta 500,000 copias. Algunos de estos estudios han sugerido que el nivel de viremia residual medido por un ensayo ultrasensible y la frecuencia de los blips virales después de la supresión fueron similares entre un régimen 2-D y 3-D. 

Contagio ® : ¿Qué beneficios puede ofrecer un tratamiento de VIH de 2 medicamentos a pacientes y médicos?

Karam Mounzer, MD:Desde la llegada de ART, los médicos, pacientes, defensores de pacientes, científicos, investigadores y otras partes interesadas se han esforzado por desarrollar el régimen ideal para pacientes que viven con el VIH. Este es el régimen más simple, más potente, mejor tolerado y menos tóxico que no tiene interacciones farmacológicas o comorbilidades farmacológicas y un régimen que es extremadamente indulgente.

Por definición, un régimen 2-D elimina un fármaco completo de la ecuación; es decir, una exposición completa, que a lo largo de la vida puede traducirse en una toxicidad acumulativa significativamente menor. En el caso del régimen de 2 fármacos ahorradores de TDF, la nefrotoxicidad y la disminución de la densidad mineral ósea serán significativamente menores. Ambos resultados favorables son atractivos en nuestra población de pacientes de edad avanzada, que tiene un mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal y fracturas por fragilidad. Este beneficio se ve algo aplanado por el perfil lipídico favorable asociado con un régimen basado en TDF. Otra ventaja de un régimen de 2 fármacos es la reducción de la probabilidad de interacciones farmacológicas y las implicaciones clínicas posteriores.

Finalmente, la rentabilidad favorable de un régimen 2-D como DGV / 3TC puede generar ahorros sustanciales que pueden canalizarse para ampliar el tratamiento a más personas que viven con VIH en todo el mundo y apoyar medidas preventivas [profilaxis previa a la exposición, prueba, y tratar] que ayudará a reducir la epidemia del VIH.

En: https://www.contagionlive.com/publications/contagion/2019/december/karam-mounzer-md-on-the-approval-of-dolutegravirlamivudine