La búsqueda de una cura Más allá de los anticuerpos: la conferencia escucha nuevas herramientas moleculares para destruir células reservadas infectadas por el VIH

La búsqueda de una cura Más allá de los anticuerpos: la conferencia escucha nuevas herramientas moleculares para destruir células reservadas infectadas por el VIH

Gus Cairns 22 de julio de 2019

El  Foro de curación del VIH y la hepatitis B de 2019 se llevó a cabo del 20 al 21 de julio inmediatamente antes de la 10ª Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre ciencia del VIH (NIC 2019) en la Ciudad de México esta semana.

El foro de este año incluyó investigaciones sobre la curación de la infección crónica por hepatitis B y el VIH, ya que los dos virus comparten similitudes, la principal es que causan enfermedades al generar una respuesta inmunitaria dañina a sus virus en lugar de, como lo hacen otros virus. Matando células directamente.

En el VIH, el problema que impide una cura siempre ha sido que una minoría de las células infectadas por el VIH son de larga vida, las llamadas “células reservorio” que el sistema inmunológico no reconoce y elimina.

El Foro escuchó acerca de algunas nuevas moléculas genéticas genéticamente diseñadas que tienen el potencial de buscar y matar estas células, incluso sin usar una ‘patada’ química para expulsarlas de su escondite.

Uno de los más prometedores fue IMMTAV. Este medicamento de alta tecnología, que ya se utiliza en la investigación del cáncer, implica la remodelación de las células T tomadas de los participantes para que las proteínas receptoras que tienen en su superficie, que normalmente hacen el trabajo de detectar todo tipo de virus, se alteren para que su respuesta se convierta Exquisitamente específico al VIH y potente. 

Lucy Dorrell, de la Universidad de Oxford, dijo al foro que IMMTAV se desarrolla mediante un proceso de refinamiento y reajuste repetidos de la sensibilidad de los receptores de células T y los genes que generan estas proteínas. La primera versión de IMMTAV se desarrolló a partir de células T tomadas de un controlador de élite con una fuerte respuesta de células T CD8 anti-VIH. Sus células CD8 reconocieron una cadena específica de aminoácidos, un péptido, que es una porción muy conservada del VIH, es decir, una proteína que el virus no puede mutar fácilmente. Las células infectadas muestran tales epítopos en su superficie como “señales de socorro” para alertar al sistema inmunológico de que están infectadas.

Las células IMMTAV son similares a las células T CAR (Receptores de Antígeno Quimérico), un tipo de célula con receptores genéticamente alterados que se han utilizado para detectar y destruir las células cancerosas. Sin embargo, solo pueden detectar el 10% de las proteínas virales que las células infectadas tienen en su superficie, principalmente proteínas de la envoltura del VIH. Parte del problema con las células de reservorio es que a menudo no muestran muchas de estas proteínas de envoltura.

Las células IMMTAV pueden reconocer las señales de proteínas virales enterradas profundamente dentro de la célula.

Parte del problema con dichas tecnologías en el pasado es que los complejos moleculares que reconocen las proteínas extrañas de las células infectadas tienen una vida extremadamente corta: solo duran como entidades completas durante unos segundos. El proceso de maduración y selección que genera los receptores IMMTAV también extiende considerablemente su persistencia, en la medida en que los receptores de células T IMMTAV desarrollados ahora tienen una vida media de casi dos días.

Dorrell mostró un video de las células T IMMTAV uniéndose y destruyendo las células infectadas, tomadas de personas con VIH, en el tubo de ensayo.

En la actualidad, los IMMTAV desarrollados solo reconocen componentes de la proteína estructural Gag del VIH, y su componente central es HLA-A2, que es solo una de las muchas proteínas HLA (antígeno leucocitario humano) que distinguen entre sustancias propias y no propias en el mundo. cuerpo. Esto significa que son demasiado específicos en la actualidad, pero se están desarrollando otras variedades de IMMTAV.

El aspecto más emocionante de las células IMMTAV es que se ha demostrado que matan las células del reservorio sin ser utilizadas junto con un fármaco inmune estimulante que activa las células para que puedan ser “vistas” por las terapias de eliminación celular. Una desventaja de esta estrategia es que las células activadas comienzan a producir VIH nuevamente, con el riesgo de sembrar una nueva ola de infección por VIH. Pero las células IMMTAV fueron capaces de matar las células del reservorio sin ninguna activación o producción viral, una “muerte” sin la “patada”. Los experimentos de control también mostraron que las células no infectadas no fueron atacadas por la terapia.

Esta tecnología necesita más desarrollo antes de poder usarse en ensayos en humanos, principalmente al ampliar el número de epítopos virales a los que también responde, pero puede ofrecer la mejor esperanza de una terapia que detecte y elimine células reservorio.

El anticuerpo biespecífico previene la infección y controla la enfermedad en monos

Más adelante en el desarrollo está BiIA-SG, un anticuerpo biespecífico que  causó una gran emoción el año pasado cuando se publicaron datos de experimentos en ratones, especialmente en China, ya que esta terapia ha sido desarrollada por la Universidad de Hong Kong.

Bi-específico significa que el anticuerpo neutraliza las partículas virales del VIH y evita que se adhieran a las células, actuando así como un inhibidor de la entrada, y también se adhiere a las células infectadas por el VIH, dirigidas a destruirlas. Por lo tanto, se puede utilizar como tratamiento y como profilaxis previa a la exposición (PrEP).

Mengyue Niu de la Universidad de Hong Kong mostró los resultados de experimentos en monos macacos rhesus que recibieron un SHIV (un virus humano modificado genéticamente para infectar monos) que en animales no tratados fue tan letal que solo una cuarta parte de los animales sobrevivieron más de tres meses después de la infección

Cuando se administró BiIA-SG como una dosis única antes de la inoculación con SHIV, se protegió completamente a los monos de la infección, y cuando se administró después de la infección, todos los monos sobrevivieron más de tres meses, con la preservación de fuertes respuestas celulares contra el VIH.

Se planean más experimentos con monos antes de tomar BiIA-SG en ensayos en humanos.

En: http://www.aidsmap.com/news/jul-2019/beyond-antibodies-conference-hears-new-molecular-tools-kill-hiv-infected-reservoir