La búsqueda de una cura.

La búsqueda de una cura.

Resultados del primer ensayo de nuevos medicamentos inmunomoduladores presentados en la Ciudad de México

Anticuerpos de larga duración y agonista de TLR7 en los primeros ensayos de seguridad y búsqueda de dosis en personas con VIH

Gus Cairns 26 de julio de 2019

Grace Chen de NIAID. De archivo: Gus Cairns

Varios estudios de nuevos tipos de medicamentos contra el VIH que anteriormente solo se habían realizado en estudios preclínicos (de laboratorio o en animales), o en  estudios a nivel de medicamentos en personas VIH negativas , se presentaron en la 10ª Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA sobre Ciencia del VIH (NIC 2019). ) En la ciudad de México. 

La Dra. Grace Chen, del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) de EE. UU., Informó sobre la seguridad y los efectos virológicos de dos anticuerpos ampliamente neutralizantes, VRC01 y VRC07-523. 

Aunque los efectos virológicos de estos anticuerpos se han probado antes, este fue el primer estudio de seguridad y actividad virológica de la versión ‘LS’ de los anticuerpos. Esto agrega una secuencia a la proteína del anticuerpo que hace que se unan más tenazmente a las células, lo que significa que tienen una vida media mucho más larga en el cuerpo. 

Siete participantes con VIH de entre 18 y 70 años recibieron una dosis única de VRC01-LS, y nueve participantes una dosis única de VRC07-523-LS. Fueron seguidos durante tres días para verificar las reacciones inmediatas del sistema inmunitario a los anticuerpos y hasta 56 días para detectar efectos secundarios de desarrollo más lento.

Los anticuerpos son proteínas inmunológicamente activas, lo que significa que pueden tener efectos inesperados en el sistema inmunológico, tanto adversos como beneficiosos. Además de actuar como inhibidores de la entrada del VIH, pueden marcar las células para su destrucción por otras partes del sistema inmune y pueden formar ‘complejos inmunes’ que consisten en anticuerpos y partículas virales unidas, lo que puede tener un efecto de tipo vacuna.

El VRC07-523-LS parecía ser más virológicamente efectivo que el VRC01-LS, pero también produjo una tasa algo mayor de efectos secundarios inmunológicos transitorios, como inflamación local y síntomas leves de fiebre. No se atribuyeron eventos adversos clínicamente significativos a VRC01-LS, pero dos se asignaron a VRC07-523-LS; entumecimiento en el lugar de la inyección, que se resolvió después de un día, y una disminución temporal de las células inmunes llamadas neutrófilos, que se resolvió después de ocho días.

Siete días después de una infusión de los anticuerpos, menos de la mitad de las personas que recibieron VRC01-LS tuvieron una reducción de la carga viral de más de 0.5 logs (una reducción de tres veces); pero ocho de los nueve receptores VRC07-523-LS tuvieron una reducción de carga viral de más de 1.2 logs (una reducción de 16 veces). 

En una conferencia de prensa, el investigador principal, el Dr. Pablo Tebas, dijo que un próximo estudio analizaría los efectos de las infusiones VRC07-523-LS en combinación con  cabotegravir inyectable , ambos administrados cada dos meses.

También estaban diseñando un estudio que ofrecía a las personas terapia combinada con varios anticuerpos ampliamente neutralizantes y luego suspendían su terapia antirretroviral (ART), con la esperanza de mejorar  un estudio publicado el año pasado  que permitía a la mayoría de un grupo de once pacientes tomar cinco o más. Faltan meses para la terapia antirretroviral sin que reaparezca su carga viral.

A más largo plazo, existen posibilidades de alta tecnología, como el desarrollo de complejos inmunes para actuar como vacunas terapéuticas o transportar los anticuerpos a las células como moléculas de ARN mensajero (ARNm), que podrían permitir que las células generen los propios anticuerpos. Pero, advirtió Tebas, “pueden pasar de tres a cinco años antes de que tengamos una terapia candidata para avanzar en las pruebas de prueba de concepto”.

Vesatolimod, primer agonista de TLR-7 en ensayos en humanos, pasa la prueba de seguridad

Un ejemplo del tipo de fármaco que podría combinarse con anticuerpos ampliamente neutralizantes es el vesatolimod, anteriormente conocido como GS-9620. Este medicamento actúa sobre un receptor celular llamado TLR7 que alerta al sistema inmunitario innato, la parte más antigua y de acción más rápida del sistema inmunitario, a la presencia de moléculas extrañas. Es justo decir que en la actualidad es un fármaco con potencial, en lugar de uno con un papel claro. Originalmente, sus propiedades estimulantes del sistema inmunitario lo llevaron a ser investigado como un agente que revierte la latencia en las llamadas estrategias ‘kick and kill’, pero también podría usarse para alertar al sistema inmunitario de la presencia de otros medicamentos, como las vacunas terapéuticas y Fortalecer la respuesta inmune a ellos.

En estudios con monos, se ha utilizado con éxito para inducir el control viral de la TAR. Dado a los monos en combinación con anticuerpos ampliamente neutralizantes, fue capaz de inducir a cinco de cada once a convertirse en controladores virales de la TAR y tres de cada nueve cuando se administró en combinación con una vacuna terapéutica. Curiosamente, el control viral no se produjo de inmediato, sino varios meses después de que se retiró el tratamiento antirretroviral, como si el medicamento “enseñara” al sistema inmunitario a reconocer el VIH.

El primer estudio de seguridad humana de este agente en personas VIH positivas que tomaron TARV se informó en México.

En este estudio de aumento de la dosis, se administraron seis dosis diferentes de vesatolimod en forma de píldoras orales individuales separadas por dos semanas (se prevé que, como agente inmunomodulador en lugar de antirretroviral, se pueda dosificar aproximadamente una vez cada quince días).

Estos se administraron a seis grupos de seis pacientes cada uno, con un total de 36 personas en la droga, mientras que dos en cada grupo recibieron placebo, por lo que doce participantes recibieron placebo. Las seis dosis fueron pastillas de 1, 2 y 4 mg administradas seis veces, dosis de 6 y 8 mg administradas diez veces, y una dosis de 10 mg que se eleva a 12 mg después de la tercera dosis, también se administra diez veces. Así que 18 pacientes recibieron dosis más bajas de vesatolimod durante un período de once semanas, mientras que otros 18 recibieron dosis más altas durante un período de 19 semanas. Todos los pacientes fueron seguidos hasta las 22 semanas.

Los participantes eran en su mayoría hombres (cinco de 48 o aproximadamente el 10% eran mujeres), tenían una edad promedio de 48 años, habían sido diagnosticados con VIH de seis a 15 años y habían estado en tratamiento antirretroviral durante cuatro a 14 años.

No hubo eventos adversos graves relacionados con el fármaco ni anomalías de laboratorio; un participante experimentó creatinina muy elevada, a menudo una señal de daño renal, pero esto estaba relacionado con el “ejercicio vigoroso”.

Las dosis de 1,2, 4 y 6 mg del fármaco fueron biológicamente inactivas, pero las dosis de 8, 10 y 12 mg produjeron aumentos transitorios en la proporción de células asesinas naturales (NK) que se activaron, desde una línea de base de aproximadamente 20% a 50%. -80%, una señal de que el sistema inmune innato estaba respondiendo. Sin embargo, también hubo aumentos similares en las células T, por lo que vesatolimod también parece activar el sistema inmunitario adaptativo. Las dosis de al menos 6 mg indujeron una producción significativa del interferón modulador inmune que mata el virus.

Vesatolimod produjo una activación inmune sin producir aumentos transitorios en la carga viral, lo que puede ser una fortaleza. La carga viral más alta observada en un participante que recibió vesatolimod fue de 69 copias / ml en una persona que recibió la dosis de 4 mg, y este fue el único caso de una carga viral de más de 50 copias / ml, excepto, irónicamente, en un participante que recibió placebo, que experimentó un ‘blip’ viral a cerca de 2500 copias / ml.

Este estudio de seguridad y de búsqueda de dosis de vesatolimod muestra que posiblemente haya efectos útiles en el sistema inmunológico en dosis superiores a 8 mg, y que las dosis de hasta 12 mg producen pocos efectos secundarios.

En una conferencia de prensa, el Dr. Romas Geleziunas, de Gilead, dijo que la droga había producido un descenso dramático en la cantidad de células reservadas que contenían VIH en los estudios con monos. Los ensayos que evaluaron la eficacia de vesatolimod estaban en marcha para ver si podemos reproducir en humanos el éxito ya visto en monos, agregó.

Un miembro de la audiencia le preguntó si habría más estudios en mujeres, a medida que se presentaban más y más datos que mostraban que había diferencias de género en la forma en que las mujeres respondían a los medicamentos contra el VIH, especialmente a los inhibidores de la transcriptasa inversa. Esto podría ser particularmente importante para los agonistas de TLR7, ya que el gen TLR7 se encuentra en el cromosoma X.

Referencias

Chen G et al. Seguridad y efecto virológico de los anticuerpos neutralizantes del VIH-1, VRC01LS o VRC07-523LS, administrados a adultos infectados con VIH en un ensayo clínico de fase 1. Conferencia IAS2019, Ciudad de México. Resumen WEAA0305LB. 2019.

Riddler SA et al. Vesatolimod (GS-9620) es seguro y farmacodinámicamente activo en individuos infectados por el VIH. Conferencia IAS2019, Ciudad de México. Resumen WEAA0304. 2019.

En:  https://www.aidsmap.com/news/jul-2019/first-trial-results-new-immune-modulating-drugs-presented-mexico-city