Miriam E. Tucker
Los datos de observación acumulados sugieren que el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2 podría reducir el riesgo de muerte por COVID-19, pero es poco probable que se lleven a cabo los ensayos aleatorios necesarios para demostrar esto, según los expertos.
Los últimos resultados, que aún no han sido revisados por pares, se publicaron en línea el 31 de julio. El estudio fue realizado por Andrew B. Crouse, PhD, del Instituto de Medicina de Precisión Hugh Kaul, Universidad de Alabama en Birmingham, y sus colegas.
Los investigadores encontraron que entre más de 600 pacientes con diabetes y COVID-19, el uso de metformina se asoció con una reducción de casi el 70% en la mortalidad después de ajustar por múltiples factores de confusión.
Los datos de cuatro estudios anteriores que también muestran una reducción en la mortalidad entre los usuarios de metformina en comparación con los no usuarios se resumieron en una «mini revisión» por André J. Scheen, MD, PhD, publicado el 1 de agosto en Diabetes and Metabolism .
Scheen, de la División de Diabetes, Nutrición y Trastornos Metabólicos y la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Lieja, Lieja, Bélgica, analiza los posibles mecanismos detrás de esta observación.
«Debido a que la metformina ejerce varios efectos más allá de su acción hipoglucemiante, entre los que se encuentran los efectos antiinflamatorios, se puede especular que esta biguanida podría influir positivamente en el pronóstico de los pacientes con [diabetes tipo 2] hospitalizados por COVID-19», dice. .
«Sin embargo, dados los posibles factores de confusión que se encuentran inherentemente en los estudios de observación, se requiere precaución antes de sacar conclusiones firmes en ausencia de ensayos controlados aleatorios», escribe Scheen.
De hecho, cuando se le pidió que comentara, la endocrinóloga Kasia Lipska, MD, de la Facultad de Medicina de Yale, New Haven, Connecticut, dijo a Medscape Medical News: «Los usuarios de metformina tienden a tener mejores resultados en muchos entornos diferentes con respecto a muchos resultados diferentes. Para mí, todavía no está claro si la metformina es realmente un fármaco milagroso o si simplemente se usa con más frecuencia entre las personas más saludables y que no tienen contraindicaciones para su uso «.
Añadió: «No creo que tengamos suficientes datos para sugerir el uso de metformina para la mitigación de COVID-19 en este momento».
Autores de Alabama dicen que los efectos de confusión son «poco probables»
En el análisis retrospectivo de los registros médicos electrónicos de su institución, Crouse y sus colegas revisaron los datos de 604 pacientes que se confirmó que dieron positivo por COVID-19 entre el 25 de febrero y el 22 de junio de 2020. De esos individuos, el 40% tenía diabetes.
La muerte ocurrió en el 11% (n = 67); la razón de probabilidades de muerte entre los que tenían diabetes y los que no tenían diabetes fue de 3,62 ( p <0,0001).
Las personas con diabetes representaron> 60% de todas las muertes. En la regresión logística múltiple, la edad de 50 a 70 frente a <50, el sexo masculino y la diabetes emergieron como predictores independientes de muerte.
De los 42 pacientes con diabetes que murieron, 34 (81%) habían usado metformina y ocho (19%) no, una diferencia significativa (razón de posibilidades 0,38; P = 0,0221). El uso de insulina, por otro lado, no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad (P = .5728).
«De hecho, con el 11% [siendo] la mortalidad de los usuarios de metformina, [esto] era comparable a la de la población general con COVID-19 positivo y dramáticamente más bajo que el 23% de mortalidad observado en sujetos con diabetes que no tomaban metformina, «dicen los autores.
El beneficio de supervivencia observado con metformina se mantuvo después de la exclusión de los pacientes con contraindicaciones clásicas de metformina, como enfermedad renal crónica e insuficiencia cardíaca (razón de posibilidades, 0,17; p = 0,0231).
«Esto hace que cualquier efecto de confusión potencial de sesgar a los usuarios de metformina hacia sujetos más sanos sin estas comorbilidades adicionales es muy poco probable», sostienen Crouse y sus colegas.
Después de un análisis adicional que controló otras covariables (edad, sexo, estado de obesidad e hipertensión), la edad, el sexo y el uso de metformina siguieron siendo predictores independientes de mortalidad.
Para la metformina, la razón de posibilidades fue de 0,33 ( p = 0,0210).
Pero Lipska señaló: «Los estudios observacionales pueden tener en cuenta los factores de confusión que se miden. Sin embargo, los factores de confusión no medidos pueden afectar las conclusiones de estos estudios … La comparación de puntajes de propensión para tener en cuenta la probabilidad de uso de metformina podría tener en cuenta las diferencias entre los usuarios de metformina y los no usuarios «.
Si la metformina reduce las muertes por COVID-19, es probable que haya múltiples mecanismos
En su artículo, Scheen señala que se han propuesto varios mecanismos para el posible efecto beneficioso de la metformina en los resultados del COVID-19, incluidas mejoras directas en el control de la glucosa, el peso corporal y la resistencia a la insulina ; reducción de la inflamación; inhibición de la penetración del virus mediante la fosforilación de ACE2; inhibición de una vía de hiperactivación inmunitaria; y reducción de neutrófilos. Todo sigue siendo teórico, enfatiza.
Señala que algunos autores han expresado su preocupación por los posibles daños del uso de metformina por pacientes con diabetes tipo 2 que son hospitalizados por COVID-19, en particular debido al riesgo potencial de acidosis láctica en casos de insuficiencia orgánica múltiple .
En total, cuatro estudios sugieren una reducción de la muerte del 25% con metformina
En conjunto, los cuatro estudios observacionales que revisó Scheen mostraron que la metformina tuvo un efecto positivo, con una reducción general del 25% en la muerte ( p <0,00001), aunque con una heterogeneidad relativamente alta (I² = 61%).
El más grande de ellos , de los Estados Unidos, incluyó a 6256 pacientes hospitalizados con COVID-19 e incluyó compatibilidad de propensión. Se observó una reducción significativa de la mortalidad con el uso de metformina en mujeres pero no en hombres (razón de posibilidades, 0,759).
Los franceses coronavirus SARS-CoV-2 y resultados de la diabetes (CORONADO) estudio de 1317 pacientes con diabetes y confirmaron COVID-19 que fueron admitidos en 53 hospitales franceses también mostraron una marcada ventaja de metformina, aunque el estudio no fue diseñado para abordar ese problema.
En ese estudio, la razón de probabilidades de muerte el día 7 en usuarios anteriores de metformina en comparación con los no usuarios fue de 0,59. Este hallazgo perdió importancia, pero siguió siendo una tendencia después de los ajustes completos (0,80).
Dos estudios observacionales más pequeños produjeron tendencias similares hacia el beneficio de supervivencia con metformina.
No obstante, Scheen advierte: «Las conclusiones firmes sobre el impacto de la terapia con metformina solo pueden extraerse de ensayos controlados aleatorios (ECA) doble ciego, y tales ensayos son casi imposibles en el contexto de COVID-19».
Agrega: «Debido a que la metformina no tiene patente y es muy económica, es probable que ninguna compañía farmacéutica esté interesada en planificar un estudio para demostrar los beneficios de la metformina en los resultados clínicos relacionados con COVID-19».
Lipska está de acuerdo: «Es poco probable que se lleven a cabo ECA para resolver estos problemas. En su ausencia, el uso de metformina debe basarse en su perfil de seguridad y eficacia».
Scheen concluye, sin embargo, «No existen al menos indicaciones de seguridad negativas, por lo que no hay razón para suspender la terapia con metformina durante la infección por COVID-19, excepto en casos de síntomas gastrointestinales graves, hipoxia y / o insuficiencia orgánica múltiple».
MedRxiv. Publicado en línea el 31 de julio de 2020.