Loreen Willenberg es parte de un grupo de controladores de élite cuyo VIH parece estar encerrado donde no puede producir un nuevo virus. 

Por Liz Highleyman

Una mujer de California puede ser la primera persona en curarse del VIH sin un trasplante de médula ósea, según un informe reciente de Nature . Se descubrió que más de 60 otros de los llamados controladores de élite, que tienen respuestas inmunes inusualmente potentes al VIH, tienen su virus controlados en partes de su genoma donde no puede replicarse.

El caso inusual involucra a Loreen Willenberg, quien adquirió el VIH en 1992. Su sistema inmunológico ha mantenido el control del virus durante décadas sin el uso de tratamiento antirretroviral, y los investigadores no han podido encontrar ningún virus intacto en más de 1.500 millones de sus células. Se cree que los controladores de élite representan menos del 0,5 por ciento de todas las personas que viven con el VIH.

“Creo que Loreen podría cumplir con la definición de cura de cualquiera”, dijo a POZ el coautor del estudio Steven Deeks, MD, de la Universidad de California en San Francisco. “A pesar de los esfuerzos heroicos, simplemente no pudimos encontrar ningún virus capaz de replicarse. Su sistema inmunológico parece completamente normal. Incluso sus niveles de anticuerpos contra el VIH son bajos, lo que no tiene precedentes en una persona que no recibe tratamiento “.

Aunque la terapia antirretroviral puede mantener suprimida la replicación del VIH, el virus inserta su material genético en los cromosomas de las células humanas, lo que dificulta mucho su erradicación. El VIH puede permanecer inactivo en un depósito de células inmunes en reposo por tiempo indefinido, pero cuando se suspenden los antirretrovirales y las células se activan, pueden comenzar a producir nuevos virus.

Anteriormente, solo se sabía que dos personas se habían curado del VIH: Timothy Ray Brown, anteriormente conocido como el Paciente de Berlín , y un hombre de Londres . Ambos recibieron trasplantes de células madre de médula ósea de un donante con una mutación genética rara que hace que las células sean resistentes a la entrada del VIH. Pero este procedimiento es demasiado peligroso para las personas que no lo necesitan para tratar el cáncer avanzado.

La nueva investigación sugiere que Willenberg y otras cinco docenas de personas con VIH no tratado a largo plazo tienen su virus escondido en los genomas de sus células de tal manera que el modelo genético viral (conocido como provirus) no puede usarse para producir nuevos virus o partículas virales que pueden infectar otras células.

Xu Yu, MD, del Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, MIT y Harvard analizó el VIH integrado en millones de células de 64 controladores de élite y 41 personas con VIH en terapia antirretroviral reclutadas en Mass General y San Francisco General Hospital. 

En ambos grupos, alrededor del 20% eran mujeres, la edad promedio era de aproximadamente 56 años, habían estado viviendo con el VIH durante un promedio de 17 años y tenían un virus indetectable según las pruebas estándar durante nueve años. En general, los controladores de élite tenían un recuento promedio de CD4 más alto (alrededor de 900 frente a 70, respectivamente).

Los investigadores utilizaron la secuenciación de genes de próxima generación para caracterizar los planos virales de los participantes, incluido el lugar donde se insertaron en los cromosomas humanos. Descubrieron que los controladores de élite tenían menos provirus integrados, pero una mayor proporción de ellos estaban intactos o eran potencialmente capaces de replicarse. El virus en estos individuos fue muy consistente, sin la amplia variedad de mutaciones observadas en la mayoría de las personas con VIH.

Además, sus provirus se integraron en distintos sitios del genoma humano, más lejos de los elementos que permiten la replicación viral. Específicamente, el ADN integrado no se ubicó cerca de sitios que activan la transcripción o cerca de la cromatina accesible, que contiene proteínas histonas que empaquetan cadenas largas de ADN en una forma más compacta. Luego, el ADN debe desenrollarse de estas proteínas antes de que pueda usarse para producir un nuevo virus.

“Estos datos sugieren que una configuración distinta del reservorio proviral representa un correlato estructural del control viral natural, y que la calidad, más que la cantidad, de los reservorios virales puede ser una característica distintiva importante para una cura funcional de la infección por VIH-1.

En un comentario que acompaña al informe , Nicolas Chomont, PhD, de la Universidad de Montreal, caracterizó a los provirus en estos controladores de élite como en un estado de “sueño profundo” en comparación con el virus latente en personas típicas con VIH. Esto solo se ha hecho evidente ahora porque los investigadores tienen herramientas más sofisticadas para identificar la ubicación de los provirus dentro del genoma.

No está claro por qué este fenómeno de “bloqueo y bloqueo” ocurre solo en una pequeña proporción de personas con VIH. Es posible que el virus termine secuestrado en estos lugares por casualidad. Pero los investigadores creen que es más probable que los provirus integrados en estos sitios se seleccionen evolutivamente a lo largo del tiempo, ya que los que se encuentran en lugares más propicios para la replicación viral son eliminados por el sistema inmunológico.

En el caso de Willenberg, el equipo de investigación analizó más de 1.500 millones de sus células inmunitarias de sangre periférica, incluidas muestras de tejido intestinal, donde el virus a menudo se esconde. No pudieron encontrar ningún provirus intacto que pudiera usarse para producir un nuevo VIH. Dada su ausencia de provirus intactos, los investigadores no pudieron determinar si alguna vez encajó en el patrón de tener el VIH latente encerrado en lugares inaccesibles.

Otras 11 personas, denominadas controladores excepcionales, solo tenían virus detectables en sitios remotos del genoma donde no podían replicarse. Desde este estudio, los investigadores han descubierto un par de controladores de élite más que pueden calificar como curas adicionales, según el New York Times .

Esto plantea la posibilidad de que una cura esterilizante del VIH, es decir, la erradicación completa, “sea factible en raras ocasiones”, sugirieron los autores del estudio. Un proceso similar pero menos completo puede estar en juego en el subconjunto de aproximadamente el 10% de las personas con VIH que mantienen la supresión viral después de suspender la terapia antirretroviral pero que aún tienen provirus detectables (conocidos como controladores posteriores al tratamiento).

Esta investigación se presentó por primera vez en la Conferencia de la Sociedad Internacional del SIDA sobre la ciencia del VIH el verano pasado, donde se hizo referencia a Willenberg como el Paciente de San Francisco. Willenberg luego hizo público su estado , y ella y Yu discutieron los hallazgos del estudio durante un seminario web con defensores de la cura del VIH en noviembre pasado.

“Rompí a llorar cuando vi la última diapositiva del Dr. Yu”, dijo Willenberg, quien a lo largo de los años ha participado en más de una docena de estudios. “Solo puedo esperar y rezar para que, con dedicación continua, podamos descubrir cómo he arrojado el virus al depósito de chatarra de ADN”.

La pregunta ahora es si es posible desarrollar tratamientos que permitan a millones de personas típicas con VIH progresivo convertirse en controladores de élite como Willenberg. Chomont sugirió que las terapias de base inmunitaria, incluidas las células CAR-T, podrían reducir el reservorio viral hasta que solo consista en provirus profundamente latentes que no pueden replicarse.

“La pregunta clave es cómo logró su sistema inmunológico este estado notable”, dijo Deeks. “No sabemos. Necesitamos encontrar más personas que sean ‘controladores excepcionales’ como Loreen y ponernos manos a la obra para descubrir el mecanismo “.