¿Las vacunas de ARNm acelerarán el descubrimiento?

Por Gus Cairns

Han pasado 13 años desde que RV144 se convirtió en la única vacuna contra el VIH que produjo un resultado (marginalmente) positivo en un gran ensayo de eficacia. Y han pasado ocho años desde que aidsmap.com dijo que los resultados de la vacuna eran ” reales, y se podría hacer que funcionara mejor “.

Un análisis presentado ayer en la Conferencia Internacional sobre el Sida de las respuestas inmunitarias creadas por la vacuna Imbokodo, una de las sucesoras de la RV144, confirmó que la primera mitad de esa afirmación era cierta: es posible inducir una respuesta de anticuerpos frente al VIH con una vacuna. , y el producido en Imbokodo fue esencialmente el mismo que el producido por RV144.

Desafortunadamente, la segunda mitad no ha llegado a suceder: ningún ensayo de eficacia desde entonces ha producido un resultado tan positivo como la reducción del 31% en infecciones observada en RV144. De hecho, solo ha habido dos juicios de este tipo: Uhambo, que cerró en febrero de 2020 , e Imbokodo, que cerró en agosto de 2021 . Ninguno funcionó.

El estudio complementario de Imbokodo, Mosaico , aún continúa entre hombres homosexuales y bisexuales y mujeres transgénero y no finalizará hasta principios de 2024 . Utiliza una variedad diferente y más amplia de antígenos del VIH (proteínas virales destinadas a provocar una respuesta inmunitaria) y aún puede producir un resultado positivo. Sin embargo, es justo decir que las expectativas no son altas.

Sobre Imbokodo

Imbokodo tuvo lugar entre 2600 mujeres jóvenes en cinco países del sur de África. Hubo un 14% menos de infecciones en las mujeres que recibieron la vacuna que en las que recibieron un placebo, pero esto no alcanzó significación estadística (en otras palabras, podría deberse al azar).

No obstante, este leve indicio de eficacia les dio a los investigadores la esperanza de que encontrar un correlato de protección en al menos algunos participantes podría no ser una tarea inútil.

Es relativamente fácil encontrar lo que se llama una correlación de riesgo en un estudio de vacunas. Solo observa si los receptores de la vacuna que no contrajeron la infección tenían más probabilidades de tener una determinada característica que las personas que se infectaron.

El Dr. Avi Kenny de la Universidad de Washington y sus colegas compararon a 270 mujeres en Imbokodo que permanecieron sin VIH y luego las compararon con 54 mujeres que adquirieron el VIH. Pronto encontraron un único correlato de riesgo. Las mujeres con anticuerpos que reaccionaron con más fuerza a dos partes específicas de la proteína de la cubierta del VIH (las “perillas” que el VIH usa para bloquear e infectar las células) llamadas bucles V1 y V2 tenían aproximadamente un 30% menos de probabilidades de infectarse.

Esto es casi exactamente lo mismo que el correlato de riesgo observado en RV144 , lo que demuestra que, si bien los resultados en Imbokodo fueron tan débiles que no alcanzaron significación estadística, no fueron necesariamente irreales.

Un correlato de riesgo, sin embargo, no nos dice nada acerca de si es la reacción inmune real producida por la vacuna lo que es protector. Esto se debe a que hay muchos factores que no son generados por la vacuna que pueden brindar cierta protección. Algunos son factores del huésped: si la población del estudio tiene más de los tipos más lentos de receptores inmunitarios que significan que las células se infectan más lentamente, influirá en los resultados de eficacia. También habrá variedad en el virus y, de hecho, uno de los factores involucrados en RV144 es que fue más efectivo en personas con los virus de tipo ‘nivel 1’ menos patógenos, de los cuales hay menos en el sur de África.

Entonces, en su lugar, debe obtener un correlato de protección. En lugar de separar a las personas que están infectadas y no infectadas, y luego determinar qué tipo de respuesta inmunitaria tienen, debe clasificar a las personas por su tipo de respuesta inmunitaria y luego averiguar si alguno de estos predice la eficacia.

Los dos tipos más simples de respuesta inmune no predijeron la eficacia. Los niveles en sangre de anticuerpos anti-VIH no tuvieron relación con la eficacia. Tampoco lo hizo la eficiencia de los anticuerpos para alertar a otras partes del sistema inmunitario, como las células CD8, para que se activen, en el proceso denominado fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP).

El único factor que predijo la eficacia fue, como antes, la sensibilidad al bucle V1-V2, y no solo la sensibilidad sino la amplitud de esa sensibilidad. La vacuna funcionó mejor si esta faceta de la respuesta inmunitaria era sensible a una variedad de virus diferentes con diferentes conformaciones. Funcionó aún mejor si una sección particular de la proteína del anticuerpo mostraba esa sensibilidad.

En cifras, en el pequeño número de mujeres que desarrollaron anticuerpos que respondieron a 30 veces el número promedio de diferentes epítopos V1-V2, la eficacia de la vacuna llegó al 50 %, en lugar del 14 % (un epítopo es la parte particular de un antígeno a los que reaccionan los anticuerpos).

El problema era que las mujeres con esta amplitud de inmunidad formaban una proporción muy pequeña de la población del ensayo. Este fue también el caso en RV144.

En otras palabras, 13 años después, estamos esencialmente en el mismo lugar con respecto a la eficacia, aunque sabemos mucho más acerca de por qué esa eficacia es deficiente. Sabemos que las vacunas que tenemos  generan un grado de inmunidad al VIH; pero en la gran mayoría de las personas, esa respuesta es demasiado débil, y sobre todo demasiado específica, para traducirse en una eficacia útil.

Uso de la tecnología de vacunas de ARNm en el VIH

¿Cómo generan los científicos una mejor respuesta? ¿Y por qué no lo han hecho hasta ahora? En un seminario sobre el uso de la tecnología de ARN mensajero (ARNm) para crear vacunas contra el VIH, la investigadora líder en prevención, la profesora Lynn Morris, de la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo, preguntó lo mismo.

Aunque las vacunas COVID-19 se beneficiaron de investigaciones que se remontan a más de 20 años, preguntó cómo es posible que se hayan producido vacunas efectivas dentro de un año del descubrimiento del virus; sin embargo, no estamos cerca de una vacuna contra el VIH después de más de 30 años.

Mostró una imagen del virus SARS-COV-2 y su proteína espiga, que generan las vacunas de ARNm y a las que reacciona el sistema inmunitario. La proteína espiga es un bulto realmente prominente que sobresale de la membrana viral, lo mejor para infectar las células rápidamente y causar la destrucción fulminante que se observa en la COVID. Lo comparó con los picos de la envoltura del VIH, que son menos numerosos que los del COVID; recubiertas de pegajosas moléculas de azúcar que las disfrazan e impiden el acceso; y que contienen no uno sino varios antígenos diferentes, todos bien escondidos, a los que necesitan reaccionar diferentes anticuerpos. Además, la capacidad del VIH para generar variantes hace que el COVID parezca poco convincente.

“Los investigadores aún no están en la etapa de crear respuestas bNAb útiles en humanos”.

Esto significa que la respuesta inmunitaria que debe generar una vacuna para actuar contra el VIH debe ser tan amplia y variada como el virus; debe ser más fuerte que cualquier respuesta inmune que el VIH cree en la naturaleza; y debe poder adherirse a los componentes de la envoltura del VIH que tienen una conformación transitoria y están bien ocultos.

En la plenitud del tiempo, alrededor del 10-30% de las personas infectadas con el VIH desarrollan anticuerpos que tienen esas cualidades. Estos son los famosos anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs). El problema es que los bNAbs se desarrollan en respuesta a un virus que ya los ha superado en complejidad.

Ahora sabemos que, como fármaco administrado por infusión, los cócteles de bNAb pueden funcionar tanto como tratamiento como prevención. Pero para que funcionen como vacuna, deben desarrollarse en los cuerpos de personas que nunca han visto el VIH.

Esto es teóricamente posible; la existencia misma de bNAbs muestra que, en algún lugar del cuerpo, están los precursores de las células B, que cuando se exponen a los componentes del VIH, tienen la capacidad de desarrollarse de tal manera que producen estos anticuerpos altamente mutados.

Pero lograr que el sistema inmunitario de una persona VIH negativa haga esto implica “guiar” su sistema inmunitario a lo largo de un camino específico dándole inyecciones repetidas de vacunas sutilmente diferentes. Eso empujaría a las células B a ser capaces de producir bNAbs. Una vacuna contra el VIH podría ser más como un ciclo de vacunas, que terminaría con sus células B capaces de producir bNAbs cuando aparezca el virus real.

En teoría se podría hacer esto con vacunas vectoriales como las de Imbokodo y Mosaico. Empaquetan proteínas del VIH dentro de vectores, las cubiertas de virus inofensivos que pueden ingresar a las células e inducirlas a producir anticuerpos. Pero esto puede llevar mucho tiempo.

Aquí es donde entran las vacunas de ARNm. Funcionan de manera diferente, dando instrucciones a las células para que produzcan sus propias proteínas del VIH.

“En efecto”, dijo Morris, “haces que el cuerpo fabrique su propia vacuna”.

Así fue como funcionaron las vacunas de Moderna y Pfizer, haciendo que las células produjeran grandes cantidades de la proteína espiga del SARS-COV-2 (pero no el resto del virus), contra la cual las células B luego fabricaron anticuerpos.

La ventaja de las vacunas de ARNm es que se pueden fabricar más fácilmente y también se pueden “modificar” fácilmente para producir las diferentes variedades de proteínas necesarias para generar una respuesta de bNAb lo suficientemente amplia y profunda para trabajar contra su elusivo objetivo viral. (La desventaja es que el ARN es una molécula frágil que debe mantenerse fría, lo que podría dificultar la distribución en entornos de bajos ingresos).

Los estudios de vacunas de ARNm contra el VIH: hasta el momento y próximos

El profesor Bill Schief es uno de los científicos de vacunas más reconocidos del mundo; en su trabajo en el Instituto Scripps en California, ha estado involucrado en el desarrollo de varias vacunas diferentes. Ahora, en asociación con la Iniciativa Internacional para una Vacuna contra el SIDA (IAVI), Moderna y otros institutos, ya está dando los primeros pasos para desarrollar una vacuna de ARNm para el VIH. Informamos sobre las primeras etapas de la conferencia de la IAS el año pasado y el instituto Scripps tiene un artículo que explica el concepto aquí .

“Lo que ahora sabemos sobre el desarrollo de anticuerpos implica”, dijo Schief en la conferencia, “que durante los próximos 5 a 10 años necesitamos realizar una gran cantidad de pequeños estudios de fase I, todos destinados a perfeccionar un curso de vacunas de ARNm que pueden inducir bNAb contra el VIH”.

Hizo hincapié en que los investigadores aún no están en la etapa de crear respuestas bNAb útiles en humanos. En cambio, necesitan aplicar ingeniería inversa a la respuesta de bNAb y descubrir qué tipos y conformaciones de proteínas de la envoltura del VIH deben generar las inyecciones para inducir la respuesta más útil. Las primeras respuestas ya se han visto.

El primer estudio, IAVI G001, de hecho no utilizó una vacuna de ARNm: utilizó una partícula similar a un virus que se autoensambla, similar a la tecnología utilizada en la vacuna contra el VPH, que ha producido resultados prometedores en monos .

Su objetivo era ver si podía generar células B capaces de producir VRC01, que es uno de los bNAb más estudiados. Esto se usó en AMP , hasta ahora el único estudio grande que usó infusiones de bNAb como una forma de PrEP.

El estudio finalizó en marzo de 2020, pero el desarrollo, como ocurre con todos los estudios de prevención del VIH, se retrasó debido a la COVID. En particular, la asociación con Moderna ya estaba sobre la mesa, pero la empresa desvió su investigación para hacer su vacuna COVID de gran éxito.

Después de una o dos inyecciones de esta vacuna, todos menos uno de los 18 receptores de una dosis alta y baja produjeron una respuesta que indicaba que sus células B se habían vuelto capaces de producir un anticuerpo similar al VRC-1, aunque no necesariamente un uno muy evolucionado.

De una en 7000 a una en 1000 de las células de memoria B en su sangre habían desarrollado esta capacidad, lo que puede no parecer mucho, pero es un buen comienzo para una vacuna. Dos inyecciones de la vacuna parecían estar empujando a las células B en la dirección de ser capaces de producir un conjunto de anticuerpos más evolucionado.

La asociación con Moderna se ha reiniciado. El estudio IAVI G002 comenzó en enero en los EE. UU., mientras que IAVI G003 comenzó en junio en Ruanda. La vacuna utilizada en estos estudios emite instrucciones de ARNm para hacer que las células produzcan partículas de proteína del VIH que, se espera, tendrán una mayor capacidad de inducción inmunológica.

Otro estudio llamado HVTN 302, con un conjunto diferente de socios pero también con Scripps y Moderna, también comenzó en enero en EE. UU. Esta vacuna de ARNm hace que las células produzcan la proteína más parecida a la envoltura del VIH que se haya desarrollado hasta ahora.

La Dra. Sharon Riddler de la Universidad de Pittsburgh presentó este estudio. Uno de los varios ‘ajustes’ que se incluirán es incluir proteínas inducidas por ARNm que incluyan parte de la ‘base’ que está unida a la membrana viral, para que se parezca mejor a la cosa real.

Otra variedad de proteína generada por ARNm ha tenido la capacidad de unirse a las células CD4 eliminadas. Esto se debe a que si la proteína de la vacuna se adhiere inmediatamente a las células CD4, cambia a una conformación menos inmunogénica. También restringiría la capacidad de reacción de otros sectores del sistema inmunitario, incluidas las células B de suma importancia y las células dendríticas presentadoras de antígenos, que son las que primero “advierten” la proteína del VIH.

¿Es este el camino de investigación correcto?

¿Qué pasa si todo este trabajo sofisticado para desarrollar anticuerpos efectivos no funciona? Varios miembros de la audiencia en la presentación de Imbokodo y el satélite mRNA preguntaron si se necesitaba un ‘plan B’ ahora que el desarrollo de bNAb es el nuevo ‘plan A’.

En particular, ¿el énfasis en los anticuerpos descuida la otra parte, la celular, del sistema inmunitario y, en particular, las vacunas destinadas a desarrollar respuestas de células CD8 anti-VIH, que eliminan las células ya infectadas?

Lynn Morris dijo que las vacunas COVID también habían podido generar respuestas de células T y CD8, y otros institutos están desarrollando otras vacunas destinadas a desarrollar respuestas amplias de células T.

Pero al menos el impacto del fracaso de las aparentemente prometedoras vacunas de anticuerpos no neutralizantes parece haber producido una vía de desarrollo que reconoce la complejidad y sofisticación de la investigación necesaria para desarrollar una vacuna que funcione contra un enemigo tan escurridizo como el VIH.