Matías A. Loewy
Entre el optimismo y la cautela, el uso de plasma de convalecientes se perfila como una terapia prometedora para COVID-19, aunque especialistas advierten que todavía debe ser considerado un tratamiento experimental, que no sirve para todos los pacientes infectados y que no se pueden alentar falsas expectativas.
«Hay mucha información a los pacientes acerca de que el plasma cura. Ese sería nuestro deseo. Obviamente, deseamos que sea así. Pero hoy por hoy nadie puede afirmarlo. Y eso genera confusión», señaló el Dr. Walter Belloso, especialista en farmacología clínica e infectología del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina, durante un seminario en línea organizado por la Sociedad Argentina de Infectología (SADI).
«El plasma de convalecientes se hizo famoso porque los medios le dieron mucha visibilidad, la gente pide que la traten con eso, y no está demostrado todavía que sea la cura», sostuvo el Dr. Pedro Cahn, director científico de la Fundación Huésped, en Buenos Aires, integrante del comité de infectólogos que asesora al presidente argentino Alberto Fernández.[1]
La Organización Panamericana de la Salud (OPS) señaló que se requiere diseñar y completar estudios clínicos para poder hacer una evaluación más sólida de esta terapia. «Hay que hacer experimentos con protocolos técnicos y científicos muy fuertes y todas las precauciones éticas para que las personas tengan todos los derechos preservados», destacó el Dr. Jarbas Barbosa, subdirector de la OPS, en respuesta a una consulta de Medscape en español.
La experiencia argentina
No es extraño que Argentina sea uno de los países de la región que abrazó con mayor entusiasmo la promesa del plasma para COVID-19. En la década de 1960 se constató que la infusión de plasma de pacientes recuperados logró reducir la mortalidad, de 15%-30% a 1%, de una zoonosis viral endémica en una región del país transmitida por roedores: la fiebre hemorrágica argentina o «mal de los rastrojos», especialmente cuando se administra dentro de los primeros ocho días desde el comienzo de los síntomas. Actualmente es el estándar de tratamiento.
Esa experiencia argentina es la evidencia más fuerte de que la transfusión de plasma de convalecientes puede ser de utilidad, señaló meses atrás el Dr. Michael Joyner, de la Mayo Clinic en Rochester, Estados Unidos, quien lidera la iniciativa Acceso Expandido a Plasma de Convaleciente para Tratamiento de Pacientes con COVID-19, patrocinada por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, que hasta ahora aplicó el tratamiento a más de 40.000 pacientes con COVID-19 en 2.600 centros de todo el país.
Pero la misma estrategia de inmunidad pasiva también se ha utilizado desde el siglo XIX en otras enfermedades virales, como poliomielitis, sarampión, parotiditis, influenza y, más recientemente, ébola y SARS (síndrome agudo respiratorio grave), por lo general con resultados positivos, aunque a menudo de carácter anecdótico o preliminar.
La pandemia ha potenciado la utilización del plasma de convalecientes a una escala global sin precedentes, tanto en el contexto de estudios como de protocolos o programas de acceso al tratamiento para pacientes críticos o de riesgo. Las bases de datos de ClinicalTrials.gov y de la Organización Mundial de la Salud registran a la fecha más de 150 ensayos clínicos que buscan documentar los beneficios de este enfoque en COVID-19, incluyendo dos decenas en Latinoamérica.
Dra. Lorena Regairaz
«Creo que esto sucede porque no hay un tratamiento específico. No hay algo mejor. Es cierto que todavía no hay evidencia definitiva, pero estoy convencida de que el plasma de convalecientes funciona. Si uno entiende la fisiopatogenia de la enfermedad, lógicamente debería funcionar», comentó a Medscape en español la Dra. Lorena Regairaz, jefa de Inmunología del Hospital de Niños Sor María Ludovica en La Plata, Provincia de Buenos Aires, y asesora técnica del Registro Único de Donantes de Plasma Convaleciente en esa provincia, que se puso en marcha en mayo y ya posibilitó cerca de 500 transfusiones.[2]
«Plasma o placebo es lo ideal… cuando no se quema el bosque«
El racional de la terapia con plasma de convalecientes (también conocido como plasma convaleciente o plasma hiperinmune) es que aporta los anticuerpos neutralizantes del virus SARS-CoV-2 que los pacientes con infección activa recién empiezan a producir a partir del octavo o décimo días desde el inicio de los síntomas, en promedio. Los anticuerpos reducen la infectividad viral y también bloquean la replicación del coronavirus si ingresa a la célula hospedera, explicó la Dra. Regairaz.
El primer reporte del uso de plasma de convalecientes en COVID-19 se publicó en JAMA el 27 de marzo y mostró «mejora del estado clínico» en cinco pacientes chinos críticamente enfermos, con neumonía de rápida progresión y ventilación mecánica.[3] Desde entonces se publicaron decenas de trabajos, la mayoría series de casos no controlados (a menudo con comparaciones retrospectivas), lo que limita la validez de las conclusiones.
Por ejemplo, en Puebla, México, se condujo y se publicó un estudio piloto de administración de plasma de convalecientes en 10 pacientes críticos, todos hombres (edad media: 53 años) hospitalizados en cuidados intensivos y la mitad de ellos con ventilación mecánica.[4] Los autores registraron mejora en la función respiratoria y en el curso clínico de la enfermedad, con sobrevida de 77% a los 24 días. Aunque, como ellos mismos admiten en el trabajo, «es difícil concluir que el plasma sea totalmente responsable» de esos efectos por el tamaño limitado de la muestra, la falta de grupo control y la administración concomitante de otros tratamientos.
Una revisión Cochrane publicada el 10 de julio había identificado al 4 de junio 20 estudios clínicos completados sobre el tratamiento con plasma de convaleciente o inmunoglobulina hiperinmune para personas con COVID-19 leve, moderada o grave, con un total de 5.443 participantes.[5] Sin embargo, fue incapaz de arribar a conclusiones firmes porque solo uno de ellos había sido controlado aleatorizado: un estudio chino en Wuhan con 103 pacientes que no pudo constatar una mejoría estadísticamente significativa en el tiempo a la mejora clínica en 28 días, aunque el estudio no pudo reclutar a los 200 participantes previamente contemplados porque se frenó el brote en la ciudad.[6]
Tampoco hay consenso sobre el grupo de pacientes que se puede beneficiar más, el momento óptimo para realizar la aféresis o transfundir el plasma, su volumen y la titulación de anticuerpos neutralizantes. «Todos estamos aprendiendo con esta enfermedad», añadió la Dra. Regairaz.
Los datos sobre la seguridad ofrecen mayor grado de certeza. Un análisis de los primeros 20.000 pacientes tratados con plasma de convalecientes en Estados Unidos en el marco del programa de la FDA reporta menos de 1% de pacientes con efectos adversos graves relacionados con la transfusión, especialmente, sobrecarga circulatoria por transfusión, lesión pulmonar aguda secundaria a transfusión y reacciones alérgicas graves.[7]
Muchos de esos efectos secundarios podrían prevenirse con una selección más estricta de donantes, por ejemplo, excluyendo varones que alguna vez hayan sido transfundido o mujeres que hayan gestado, indicó a Medscape en español la Dra. Alejandra Vellicce, directora de la especialización en Hemoterapia e Inmunohematología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
Ante la inexistencia de otras medidas preventivas o terapéuticas comprobadas, numerosos médicos e instituciones en distintos países de la región avanzaron en protocolos de acceso extendido o de uso compasivo para administrarlo a los pacientes críticos o incluso moderados. Y, en virtud de su seguridad y la urgencia de la situación sanitaria, justifican que no se asignen pacientes a un grupo control.
«Obviamente un protocolo de investigación con dos grupos, en el que uno recibe plasma y otro no, es lo ideal para aprender… cuando no se te está quemando el bosque», graficó en su cuenta de Facebook la inmunóloga argentina Laura Bover, Ph. D., profesora del Departamento de Medicina Genómica del MD Anderson Cancer Center en Houston, Estados Unidos, quien define al plasma de convalecientes como un tratamiento natural, barato y accesible.
Bover lidera un equipo de un centenar de científicos y médicos que formuló los lineamientos de los primeros protocolos para el uso de emergencia de esta terapia en Argentina en pacientes graves, incluyendo aquellos que se encuentran en terapia intensiva con o sin respirador.[8] «El plasma puede rescatar la vida de enfermos críticos. Pero no se puede demostrar si es eficaz porque la realidad es que no hay nadie que quiera ser grupo de control y no recibir el plasma», declaró.[9]
La Dra. Regairaz comentó a Medscape en español: «Si nos inclinamos hacia la ciencia, hay que aleatorizar. Pero si nos ponemos en el lugar del paciente, pediría que le den el plasma. Eso sí: en el momento oportuno, en el paciente indicado y con los controles clínicos que se requieren».
Observaciones y ensayos en marcha
Más allá de que inicialmente se haya concebido como un último recurso, crece el consenso de que la terapia con plasma ofrece mejores resultados cuando no se restringe a aquellos pacientes muy graves o con riesgo inminente de muerte, cuando ya están en la fase hiperinflamatoria de la infección o presentan falla multiorgánica y/o choque séptico.
En 37 hospitales de la Provincia de Buenos Aires, la de mayor cantidad de contagios en Argentina, el programa provincial ya coordinó la transfusión de plasma de convalecientes en 580 pacientes con COVID-19, tanto moderados como graves. El primer corte de análisis comparó la evolución de 189 pacientes transfundidos con 389 atendidos cuando no existía esa alternativa y se verificó una reducción relativa de la mortalidad entre 30% y 50%, incluidos hospitalizados en terapia intensiva con asistencia respiratoria mecánica. «Las diferencias son notorias», señaló a La Nación el Dr. Luis Cantaluppi, asesor técnico de protocolo de plasma de la Dirección Provincial de Hospitales.[10]
La Dra. Regairaz, otra asesora técnica, consideró que los resultados van a ser incluso más prometedores a medida que pase el tiempo. «Los médicos están más entrenados y las indicaciones se afinan más. Al comienzo se hicieron transfusiones en etapas muy tardías», reconoció, añadiendo que algunos colegas han descrito de manera informal pacientes que «reviven» a las pocas horas de la transfusión, en lo que denominaron «efecto Lázaro».
Otros protocolos en marcha también parecen tener resultados alentadores. En uno que se lleva adelante en el Hospital de Clínicas de la Universidad de Buenos Aires, 43 pacientes moderados y graves recibieron dos unidades de plasma (cada uno) desde el 30 de mayo. «Solo falleció uno. Antes del protocolo habían fallecido diez. Vemos que el tratamiento tiene muy buena tolerancia, no registramos ningún efecto adverso», destacó la Dra. Vellicce, jefa de Hemoterapia en ese centro.
Sin embargo, otros médicos insisten en que se requieren ensayos clínicos prospectivos, aleatorizados y con doble enmascaramiento para confirmar los beneficios. «Es la única manera de obtener información científicamente válida sobre si es útil el plasma de convalecientes», señaló el Dr. Belloso del Hospital Italiano de Buenos Aires.
Hay dos ensayos de esas características en marcha en Argentina, cada uno de ellos con una docena de hospitales y clínicas que reclutan pacientes. Uno, con 333 participantes previstos, está liderado por el Dr. Belloso y explora la efectividad y seguridad del plasma en pacientes con neumonía por COVID-19 con algún criterio de gravedad, como un puntaje SOFA o SOFA modificado igual o mayor a 2 o saturación de oxígeno inferior a 93%. Hasta ahora se reclutaron 120 pacientes que recibieron plasma o placebo y con 40 más se espera realizar un análisis interino. «Va a ser el ensayo clínico aleatorizado y doble ciego con plasma más grande de todos los publicados al momento en el mundo», anticipó el Dr. Belloso.
El otro, conducido por la Fundación INFANT y con la participación del Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria en Buenos Aires, está orientado a intervenir de manera más precoz: evalúa si la terapia con plasma reduce la progresión a enfermedad grave en 210 personas mayores de 75 años o entre 65 y 74 años con al menos una comorbilidad (como diabetes, obesidad o hipertensión) que se presentan con sintomatología leve de menos de 48 horas de evolución de COVID-19. Ya se reclutó a más de la mitad de los participantes y en pocas semanas se hará el primer análisis interino.
Dra. Romina Libster
«Si uno pudiera bloquear y agarrar ese virus antes de que haga daño, más chances tendríamos de parar la progresión de la enfermedad, pero queremos estar seguros de que el plasma funciona por la biología y no por la metodología. Todos queremos que el plasma funcione. Pero la realidad es que deseamos generar evidencia y tener resultados confiables y reproducibles en cualquier país del mundo», manifestó a Medscape en español una de las investigadoras, Dra. Romina Libster, pediatra responsable de Área de Investigación Clínica en la Fundación INFANT.
Para el Dr. Belloso es comprensible el anhelo de los médicos de ayudar a los pacientes con algún tratamiento, aunque esa aspiración no debería desplazar la necesidad de evidencia. «Tenemos que ser esclavos de la realidad y no trasladar a los pacientes nuestras expectativas o deseos», concluyó.
En: https://espanol.medscape.com/verarticulo/5905705#vp_1