Las tres primeras personas que recibieron la terapia experimental no experimentaron efectos adversos graves ni toxicidades.
Por Liz Highleyman
EBT-101, una novedosa terapia de edición genética con CRISPR de Excision BioTherapeutics, no presentó efectos adversos graves en los primeros tres participantes del estudio tratados, según informaron investigadores en la reunión anual de la Sociedad Europea de Terapia Génica y Celular en Bruselas. Sin embargo, la presentación careció de datos sobre la eficacia del tratamiento.
La terapia antirretroviral puede mantener la replicación del VIH suprimida indefinidamente, pero el virus inserta sus instrucciones genéticas en el ADN de las células humanas, creando un reservorio duradero que los medicamentos no pueden alcanzar. Estos llamados provirus del VIH permanecen inactivos en células T en reposo durante el tratamiento, pero comienzan a producir nuevos virus cuando se detiene la terapia antirretroviral, lo que hace que la cura sea casi imposible.
Un equipo liderado por Kamel Khalili, PhD, de la Universidad de Temple, ha estado investigando la terapia génica para curar el VIH durante más de una década. En 2014, informaron que una herramienta CRISPR-Cas9 podría eliminar un segmento de ADN viral integrado necesario para la replicación viral. Un estudio publicado en 2019 demostró que podía eliminar genes del VIH integrados y eliminar reservorios virales latentes en ratones.
Esto llevó al desarrollo de EBT-101, una terapia CRISPR entregada por un virus adenoasociado que utiliza ARN guía dual para dirigirse a tres sitios en el genoma del VIH integrado. Hacer cortes en estos lugares podría prevenir la producción de nuevos virus intactos. En agosto pasado, los investigadores informaron que una sola dosis de EBT-101 eliminó de manera segura y efectiva un virus relacionado con el VIH de los reservorios virales en monos, aunque el estudio no incluyó una interrupción del tratamiento antirretroviral.
El primer ensayo clínico en humanos de EBT-101 comenzó el año pasado. Está reclutando a personas con tratamiento antirretroviral y carga viral indetectable estable. En septiembre de 2022, Excision anunció que el primer participante en el ensayo de fase I/II recibió EBT-101 en julio de ese año, señalando que si la terapia génica parecía segura y bien tolerada, se sometería a una interrupción del tratamiento antirretroviral para evaluar si su VIH reaparece.
En la reciente presentación en Bruselas, Rachel Presti, MD, PhD, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, informó que los tres participantes en la primera cohorte de dosis recibieron EBT-101. Los resultados iniciales no indicaron eventos adversos graves ni toxicidades limitantes de la dosis. Hubo cuatro eventos adversos leves considerados definitiva o posiblemente relacionados con el tratamiento, todos los cuales se resolvieron. Dos personas experimentaron elevaciones transitorias y reversibles de las enzimas hepáticas. Ninguno de los tres abandonó el estudio.
EBT-101 fue detectable en la sangre de todos los participantes cuatro semanas después de recibir una sola infusión intravenosa en el primer nivel de dosis evaluado. No hubo evidencia de «transmisión horizontal del vector génico ni eliminación de EBT-101 en dos compartimentos de tejido relacionados con la función reproductiva masculina», según Excision.
Estos hallazgos respaldan la prueba de una dosis más alta de EBT-101 en una segunda cohorte de seis personas, que se llevará a cabo este año. La inscripción está en curso en San Francisco, St. Louis y Camden, Nueva Jersey.
«Establecer la seguridad y biodistribución de EBT-101 es un primer paso importante en el programa clínico», dijo William Kennedy, MD, vicepresidente sénior de desarrollo clínico de Excision, en un comunicado de prensa. «Estas observaciones iniciales proporcionan datos clínicos importantes que respaldan el avance del ensayo EBT-101-001 a la próxima cohorte de dosificación».
Según la compañía, los participantes del estudio serán seguidos durante 48 semanas después de la administración de EBT-101, y todos los participantes elegibles serán evaluados para determinar la supresión viral sostenida después de interrumpir los antirretrovirales en una interrupción analítica del tratamiento a partir de la semana 12. Después del estudio inicial, serán inscritos en un estudio de seguimiento a largo plazo (EBT-101-002).
El primer participante que recibió EBT-101 en el verano de 2022 ya ha superado con creces el período de 12 semanas en el que debería haber comenzado la interrupción del tratamiento, pero Excision no ha proporcionado más información sobre su estado. La compañía dijo en su comunicado de prensa que se presentarán datos adicionales en 2024.
Aunque estos resultados iniciales parecen prometedores, aún es demasiado pronto para afirmar que una cura funcional para el VIH está en el horizonte.
«Los científicos me dicen que esto será parte de una cura algún día. Y yo encogí los hombros y dije: ‘Aquí vamos de nuevo'», dijo Matt Sharp, sobreviviente a largo plazo y defensor del VIH, al San Jose Mercury News. «Ahora simplemente tenemos que hacer la investigación. Tenemos que tener esperanza, porque la epidemia no ha terminado».