“En junio, tras la casi desaparición de enfermos, pensábamos que no íbamos a poder concluir los ensayos clínicos que teníamos en marcha; lamentablemente, ahora sí hay pacientes”. Desde la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital madrileño Puerta de Hierro, Ana Fernández Cruz observa cómo van aumentando los ingresos en esta segunda oleada: “Ahora -decía el pasado viernes- tendremos unos 80. No estamos tan mal como los hospitales del sur de Madrid, pero como esto siga así vamos a tener que volver a modificar la actividad, recolocando especialistas y anulando consultas y cirugías no-covid”.

Cuando en todo el mundo se administraba hidroxicloroquina y lopinavir/ritonavir a los enfermos, “entonces nos agarrábamos a un clavo ardiendo”, su equipo del Puerta de Hierro fue uno de los primeros en utilizar esteroides: el 11 de marzo empezaron a dar dexametasona y metilprednisolona a los enfermos graves con respirador. “Cuando vimos que funcionaba, también los usamos para casos menos graves que solo necesitaban oxígeno”.

El 26 de mayo, después de analizar a unos 400 pacientes, prepublicaron los resultados: una reducción de mortalidad de un 41%. El trabajo se acaba de publicar en Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Un ensayo posterior del Reino Unido con 6.000 pacientes de 175 hospitales, coordinado por la Universidad de Oxford, confirmó la eficacia de la dexametasona. A mediados de junio, España lo incorporó como uno de los medicamentos esenciales contra la covid-19. Y tras un metanálisis de siete ensayos, la Organización Mundial de la Salud le dio el aval definitivo en la actualización de sus guías a comienzos de este mes de septiembre.

Ensayo con tocilizumab

Hace unos días, el equipo de Ana Fernández Cruz prepublicaba en medRxiv los resultados, también positivos, de otro ensayo clínico con tocilizumab. Se trata de un estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico en 18 hospitales de tercer nivel de España. Entre marzo y abril ensayaron este anticuerpo, usado en enfermedades autoinmunes y en algunos cánceres, en 268 pacientes con covid-19 y los compararon con otros 238 sin este fármaco. El tocilizumab iba acompañado de esteroides. La mediana de tiempo transcurrido hasta el tratamiento con tocilizumab desde la aparición de los síntomas fue de 11 días. La mortalidad fue menor en los pacientes tratados con tocilizumab que en los controles: 16,8% frente al 31,5%. Es decir, el tratamiento con tocilizumab redujo la mortalidad en un 14,7% frente a otras terapias. Y entre los pacientes tratados con esteroides, la mortalidad fue menor en los tratados con tocilizumab que en los tratados con esteroides solos: 10,9% frente al 40,2%.

Este ensayo corrobora otros como uno publicado este mes en Clinical Microbiology and Infection también por un equipo multicéntrico de 60 hospitales españoles. A lo largo de estos meses, Ana Fernández Cruz ha ido comprobando que la eficacia del tocillizumab y de los antivirales, como remdesivir, es mayor si se administran en los primeros días de la infección: “Es entonces cuando se puede eliminar el virus, antes de las trágicas tormentas inflamatorias. Si se llega tarde puede que no funcionen. Por lo general, la fase máxima de inflamación se produce antes de los diez días de la aparición de los síntomas, aunque no ocurre en todos los pacientes. Si esta respuesta inflamatoria excesiva puede ser controlada con antelación, especialmente cuando una gran parte de los pulmones sigue intacta, el beneficio es mayor”.

Ahora está inmersa en otro ensayo con sarilumab, un inhibidor de la interleucina-6 que puede prevenir las consecuencias fatales de la insuficiencia respiratoria aguda por covid-19. En la actualidad, su uso se prioriza en pacientes con neumonía intersticial grave con hiperinflamación determinada por la presencia de IL-6 elevada y/o dímero D, o aumento progresivo del dímero D, en pacientes que de otra manera son subsidiarios de admisión en UCI. “Nuestra experiencia limitada sugiere que se pueden lograr mejores resultados de tratamiento cuando se combinan inhibidores de IL-6, como sarilumab, con corticosteroides”.

Tres inquietudes

Una de sus preocupaciones es encontrar el momento óptimo de administración de los fármacos anti-covid, pero “cuanto antes, mejor”, insiste. Otra, tener cuidado con los efectos secundarios. “No hemos visto nada grave, salvo una diverticulitis y alguna reactivación infecciosa, con el tocilizumab, pero los esteroides, por su gran poder antinflamatorio tienen riesgos de diabetes, osteoporosis y hemorragia gastrointestinal. No se pueden utilizar indiscriminadamente y hay que seleccionar muy bien a los pacientes”, advierte. Su tercera inquietud es no perder la paciencia con el rigor necesario de los ensayos y la selección, siempre frágil, de unos u otros enfermos. “Hemos tenido que elegir unos cuantos tratamientos, pues no podemos llegar a todo lo que nos han propuesto, y además unos ensayos compiten con otros y hay que afinar mucho para observar los resultados concretos de tal o cual fármaco, pues ahora solemos combinar varios”.

Con Cristina Avendaño, jefa de Farmacóloga Clínica del Puerta de Hierro, Rafael Duarte, jefe de Hematología, Antonio Ramos, responsable de Infecciosas, y José Luis Bueno, responsable de Transfusión y Hemoterapia, como coordinadores de otro equipo multicéntrico español (20 hospitales), Fernández Cruz ha vivido también muy de cerca un ensayo con plasma hiperinmune de convaleciente que se tuvo que parar en junio por falta de pacientes y que ahora han vuelto a retomar. Los primeros resultados se han prepublicado en medRxiv con 81 pacientes: 38 recibieron plasma (250-300 ml) de donantes con IgG anti-SARS-CoV-2, además del tratamiento estándar, y los otros actuaron como controles. Entre los primeros ninguno progresó a ventilación mecánica o muerte frente a 6 de los otros 43. Las tasas de mortalidad fueron del 0% frente al 9,3% en los días 15 y 29 para los grupos activo y control. En el momento de la inclusión, los pacientes tenían una mediana de tiempo de 8 días de síntomas y el 49,4% de ellos fueron positivos para anticuerpos IgG anti-SARS-CoV-2.

Aunque en otros estudios publicados no se ha visto gran eficacia del plasma, este, financiado por el Instituto de Salud Carlos III y en colaboración con el Centro Nacional de Microbiología, sí parece haber encontrado que reduce la gravedad. Con todo, Ana Fernández recuerda que por ahora no hay ningún remedio milagroso: “La solución ideal es la vacuna y las medidas de prevención; lo demás es paliativo”.