03 de julio de 2019 | MICHAELA FLEMING

Por primera vez, un equipo de investigadores ha eliminado con éxito el ADN del VIH-1 competente para la replicación del genoma de ratones vivos. 

Se logró a través de un esfuerzo de colaboración por parte de investigadores del Centro Médico de la Universidad de Nebraska y la Escuela de Medicina Lewis Katz en la Universidad de Temple. La investigación fue publicada en un artículo en Nature Communications .

«Lo que hemos hecho es transformar los medicamentos antirretrovirales de un medicamento de vida media corta, soluble en agua, en un nanocristal y convertirlo en una nanoformulación que puede administrarse con poca frecuencia y es de larga duración durante un período de meses hasta durante un año ”, explicó Howard Gendelman, MD, Margaret R. Larson, profesora de Enfermedades Infecciosas y Medicina Interna, presidenta del Departamento de Farmacología y Neurociencia Experimental y directora del Centro de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Nebraska Medical Center. Entrevistacon las estaciones de PBS y NPR de Nebraska. “Estos nanocristales pueden alcanzar los tejidos linfáticos, como los ganglios linfáticos, el bazo y el intestino, así como el cerebro, en concentraciones muy altas durante largos períodos de tiempo. 

Para las personas que viven con VIH, la terapia antirretroviral (TAR) puede restringir la infección viral al detener varias etapas del ciclo de vida viral del VIH. Sin embargo, debido a que el TAR no elimina las copias integradas del ADN proviral del VIH-1 del genoma del huésped, si se suspende el TAR, puede producirse una reactivación viral y es posible la progresión de la enfermedad hacia el SIDA.

La eliminación del VIH-1 solo se ha documentado en humanos en 2 ocasiones. El paciente de Berlín se “curó del VIH” después de 2 trasplantes de células madre hematopoyéticas (TCMH) consecutivos con irradiación corporal total y el paciente de Londres se “curó funcionalmente del VIH” después del TCMH alogénico utilizando un donante CCR5d32 homocigótico para tratar el linfoma de Hodgkin.

A pesar de estos 2 casos, se ha reconocido que estos casos son raros y no son soluciones prácticas para eliminar el VIH en el paciente promedio. 

De acuerdo con los investigadores en el nuevo estudio, las razones por las cuales la eliminación del VIH-1 en individuos infectados no se ha materializado ampliamente incluyen el acceso terapéutico inadecuado a los reservorios virales, la rápida propagación de la infección por fuentes de virus y células susceptibles, y el fracaso en la eliminación de residuos. ADN proviral integrado latente.

Como tales, los laboratorios que participan en la investigación diseñaron un «fármaco antirretroviral que penetra los reservorio viral lipofílico altamente hidrofóbico, acuñado como una acción de acción lenta de acción lenta (LASER ART).» y toxicidades limitadas fuera del objetivo. Debido a estas propiedades, la terapia puede reducir la comorbilidad de la enfermedad en animales pequeños y también mantener concentraciones efectivas deTAR en la sangre y en los reservorios virales de tejidos de días a semanas. 

Sin embargo, LASER-ART solo no puede eliminar el VIH-1 latente del huésped; por lo tanto, el equipo desarrolló la edición de genes basada en CRISPR-Cas9 utilizando la entrega de AAV 9 que puede «extirpar» fragmentos del ADN proviral del VIH del genoma del huésped.

Para el estudio, el equipo se dispuso a evaluar si la combinación de LASER ART y CRISPR-Cas9 podría conducir a la eliminación viral. Para evaluar esto, el equipo utilizó ratones diseñados para producir células T humanas susceptibles a la infección por VIH, lo que permite una infección viral a largo plazo y la latencia inducida por ART. 

Los ratones se trataron con LASER ART y, posteriormente, con CRISPR-Cas9. Los análisis de la amplificación del gen viral, la citometría de flujo, las transferencias virales adoptivas, los ensayos en blanco y fuera del objetivo y el rebote viral demuestran que las terapias de combinación pueden conducir de manera segura a la eliminación de la infección por VIH-1. 

«Los resultados demostraron que se puede lograr la erradicación del VIH-1 competente en la replicación presente en los sitios de células y tejidos infecciosos de los animales infectados», escriben los autores. «Como tales, estos resultados de prueba de concepto ofrecen vías definidas y realistas hacia estrategias para la eliminación del VIH-1». 

En un comunicado de prensa compartido , Gen del an y el investigador asociado Kamel Khalili, PhD, Laura H. Carnell Profesor y presidente del Departamento de Neurociencia, director del Centro de Neurovirología y director del Centro de Neuro-SIDA Integral en la Escuela de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple, dijo: «El gran mensaje de este trabajo es que se necesita tanto CRISPR-Cas9 como la supresión de virus. a través de un método como el LASER ART, administrado en conjunto, para producir una cura para la infección por VIH «.

«Ahora tenemos un camino claro para avanzar hacia los ensayos en primates no humanos y posiblemente ensayos clínicos en pacientes humanos dentro del año», concluyeron los autores principales. 

El editor de la sección de VIH / SIDA de Contagion®  , Jason Schafer, PharmD, profesor asociado de práctica farmacéutica en la Universidad de Thomas Jefferson, se muestra cautelosamente optimista, citando el hecho de que aún queda mucho camino por recorrer antes de que una cura del VIH pueda ser una posibilidad para los humanos

«Los resultados de este estudio sugieren la posibilidad emocionante de que el VIH pueda eliminarse del genoma de un animal infectado», dijo Schafer. Si bien este estudio podría representar un paso importante hacia el desarrollo de una cura realista para los humanos, aún son necesarias investigaciones considerables. Creo que muchos seguirán esta investigación de cerca con un optimismo cauteloso «.  

https://www.contagionlive.com/news/investigators-successfully-eliminate-hiv-in-mouse-model