Por Gus Cairns

Un análisis detallado de las infecciones por VIH observadas en HPTN 084, el estudio que compara la efectividad de la profilaxis previa a la exposición (PrEP) al VIH inyectable versus oral en mujeres cisgénero, se publicó en el  Journal of Infectious Diseases . Los hallazgos principales se informaron en noviembre de 2020 cuando el estudio se detuvo antes de tiempo debido a la efectividad claramente superior de las inyecciones.

La publicación sigue los pasos de los resultados de eficacia detallados de las fases aleatorias y abiertas de su estudio complementario en hombres homosexuales y bisexuales y mujeres trans, HPTN 083,  que se anunciaron durante la Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas del mes pasado .

Los datos muestran que, para las mujeres cis, la PrEP inyectada es más efectiva que la PrEP oral, debido a que es más fácil de cumplir que las píldoras.

Pero también sugiere que también puede ser más intrínsecamente  eficaz  . Esto se debe en parte a que las concentraciones del fármaco en el tejido vaginal necesitan un cumplimiento más estricto (del orden de seis a siete dosis a la semana) que, en el tejido rectal, donde cuatro dosis a la semana son suficientes. Por lo tanto, la adherencia menos que estricta a las píldoras plantea un problema mayor para el sexo vaginal.

El resultado neto es que la PrEP inyectable fue, en este estudio, un 92 % más eficaz que la PrEP oral. Un resultado tan concluyente puede aumentar la presión para que esté rápidamente disponible para las mujeres en todas partes del mundo.Pero también es que, mientras que en HPTN 083  hubo un puñado de infecciones “avance” inexplicables en personas que parecían tener niveles adecuados de fármaco y buena adherencia al cabotegravir, no hubo ninguna similar en HPTN 084.

Resultados con más detalle

Ya sabemos que la efectividad superior de la PrEP inyectable fue aún más marcada en HPTN 084 (el estudio de mujeres) que en HPTN 083 (que reclutó a hombres homosexuales, bisexuales y mujeres trans). El último estudio encontró que el cabotegravir inyectable detuvo un 66 % más de infecciones por el VIH que las píldoras diarias de tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina (TDF/FTC). Pero en HPTN 084 se anunció originalmente que las inyecciones pararon un 88% más.

Los resultados actualizados ahora muestran que una de las cuatro infecciones por el VIH en mujeres asignadas a las inyecciones de cabotegravir ocurrió antes de que ingresara al estudio, por lo que no se puede contar como una infección con cabotegravir. Además, se ha encontrado otra infección en mujeres asignadas a TDF/FTC, por un total de 36. Esto sugiere que las inyecciones fueron un 92% más efectivas que las píldoras.

Esta eficacia fue impulsada en gran medida por la adherencia. Cuando se tomaron muestras de sangre de los participantes que tomaban TDF/FTC por vía oral para evaluar la adherencia, se encontró que el 74 % de las personas en HPTN 083 tenían niveles consistentes con una buena adherencia, pero solo el 46 % de las mujeres en HPTN 084.

HPTN 084 inscribió a 3224 mujeres cisgénero en siete países africanos: Botswana, Esuatini, Kenia, Malawi, Sudáfrica, Uganda y Zimbabue. Una descripción del estudio se puede encontrar aquí. Al igual que con HPTN 083, comenzó con una “introducción” de píldoras de cinco semanas, como medida de seguridad. Luego, los sujetos recibieron inyecciones de cabotegravir (una vez cada dos meses después de la segunda inyección) más píldoras de placebo, o tomaron píldoras de TDF/FTC diariamente más inyecciones ficticias.

Infecciones en TDF/FTC

Hubo 36 infecciones en mujeres asignadas a TDF/FTC. En todos menos uno de estos, los niveles de fármaco en plasma sanguíneo sugirieron que las mujeres no tomaron ninguna o muy pocas píldoras. Hubo una infección por VIH en una mujer cuyos niveles del fármaco estaban justo por debajo del nivel de 40 nanogramos por mililitro (ng/ml) considerado como el umbral de eficacia, pero los niveles tomados tanto antes como después de la fecha de la infección sugirieron una adherencia inconsistente.

También se encontró que otras siete mujeres habían tenido resultados positivos en la prueba de ARN antes de su resultado positivo de ag/ab. Esto incluyó a otros tres cuyo VIH no se detectó en una visita de estudio intermedia anterior. Las tres mujeres también resultaron tener inicialmente niveles muy bajos de ARN del VIH. Estos resultados fortalecen la evidencia recopilada de HPTN 083 y otros estudios de PrEP de que, si bien la adherencia subóptima a la PrEP puede no ser suficiente para prevenir el VIH, puede dar como resultado una infección por VIH ‘mitigada’ que es difícil de detectar. También fue la participante con la brecha más larga entre la detección de su infección durante las pruebas rutinarias de antígeno/anticuerpo (ag/ab) en su clínica local y la fecha real de la infección según lo determinado por las pruebas retrospectivas sensibles de ARN en el centro de estudio. Su primer resultado positivo de ARN, con una carga viral de VIH de 71, fue 11,7 semanas antes de su resultado positivo de ag/ab, y había tenido dos visitas de estudio intermedias en las que no se detectó.

Infecciones en cabotegravir

En cuanto a las cuatro infecciones observadas en mujeres asignadas a cabotegravir: en un caso, finalmente se descubrió que la participante tenía VIH en el momento en que se unió al estudio. Hubo un largo intervalo (32 semanas, en el momento de su quinta inyección) entre su ingreso al estudio y el resultado positivo de ag/ab. Las pruebas retrospectivas de ARN finalmente encontraron que había sido infectada al inicio del estudio, pero con una carga viral muy baja de 21 copias. Su carga viral aumentó a 6500 copias en el momento de su primera inyección de PrEP, pero luego el cabotegravir pareció suprimir su VIH de nuevo a la indetectabilidad viral nuevamente.

Dos mujeres asignadas a cabotegravir en realidad nunca tomaron el medicamento. Una asistió a su primera cita de inyección después de su visita inicial con siete semanas de retraso y no había tomado las píldoras de cabotegravir ‘iniciales’. Ella dio positivo al VIH en ese momento. Otra dejó de usar cabotegravir cuando quedó embarazada poco después de ingresar al estudio y en su lugar recibió píldoras de TDF/FTC, pero luego asistió de manera irregular y los niveles del fármaco indicaron una adherencia nula o deficiente. Finalmente, dio positivo en la prueba del VIH en la semana 57.

Esto dejó a una participante que, aunque no tomó las píldoras iniciales, recibió nueve inyecciones de cabotegravir. Sin embargo, antes de dar positivo en la prueba del VIH, se saltó una inyección y, en el momento de la prueba positiva, tenía niveles de fármaco en plasma sanguíneo de unos 250 microgramos por mililitro, que es menos de una cuarta parte del nivel que se considera que ofrece protección total. (La vida media promedio de cabotegravir inyectable, el tiempo que tardan los niveles en caer en un 50 %, es de 8,6 semanas).

Significativamente, y a diferencia de algunos de los participantes en HPTN 083, nadie en HPTN 084 que dio positivo en la prueba del VIH adquirió resistencia a los medicamentos para cabotegravir o su clase, y solo una mujer que tomaba TDF/FTC tenía la mutación de resistencia M184V a la emtricitabina. Sin embargo, nueve mujeres tenían VIH con resistencia preexistente a la clase de fármacos no nucleósidos (NNRTI), lo que demuestra que esto es común entre las personas con VIH en África.

Conclusiones y próximos pasos

Los investigadores, dirigidos por la profesora Susan Eshleman y sus colegas de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, señalan: “En HPTN 084, ninguna de las mujeres cisgénero en el grupo de cabotegravir contrajo la infección por el VIH mientras recibía las inyecciones a tiempo. Por el contrario, en HPTN 083, cuatro participantes con infección incidente en el brazo de cabotegravir se infectaron a pesar de las inyecciones a tiempo con las concentraciones de fármaco esperadas”.

HPTN 084 continúa en un estudio abierto en el que a todos los participantes se les ofrecerán inyecciones de cabotegravir. Si las pruebas de ARN del VIH hubieran estado disponibles en el estudio aleatorizado, todas las infecciones en las que hubo un retraso entre la infección y una prueba positiva de ag/ab se habrían detectado antes, por lo que las pruebas de ARN se utilizarán mensualmente en el estudio abierto. Sin embargo, dado que las pruebas de ARN de rutina serían más costosas, esto se está haciendo con miras a calcular su rentabilidad en el uso diario.Referencias

Eshleman SA et al. Caracterización de las infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en mujeres que recibieron cabotegravir o tenofovir disoproxil fumarato/emtricitabina inyectables para la prevención del VIH: HPTN 084.  Journal of Infectious Diseases, publicación temprana en línea, 18 de marzo de 2022. 
En: https://www.aidsmap.com/news/mar-2022/no-breakthrough-hiv-infections-seen-women-using-injectable-prep