Myriam Vidal
CIUDAD DE MÉXICO, MEX. Aunque la histoplasmosis es una enfermedad altamente presente en las Américas, responsable de la muerte de muchos pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en Latinoamérica, ante la falta de planes estratégicos conscientes de su magnitud durante la International AIDS Society (IAS) 2020 Conference on HIV, el Dr. Giovanni Ravasi presentó las nuevas guías de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) para diagnosticar y controlar la histoplasmosis diseminada entre personas que viven con el virus de inmunodeficiencia humana.[1]
La histoplasmosis ha llegado a registrar hasta 15.600 nuevos casos y 4.500 fallecimientos en personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana en las Américas. Las estimaciones por país de la carga de histoplasmosis diseminada en relación con la tuberculosis asociada al virus de inmunodeficiencia humana mostraron que en 9 de 21 (43%) países latinoamericanos la incidencia de histoplasmosis diseminada sintomática fue mayor que la de tuberculosis, y en 14 de 21 (67%) países latinoamericanos la letalidad por histoplasmosis diseminada fue mayor que la de la tuberculosis.[2]
Más aún, los síntomas son muy similares a la tuberculosis miliar y/o extrapulmonar, por lo que resulta difícil diferenciarlas.
El Dr. Ravasi señaló que las guías surgieron ante la necesidad de contar con un diagnóstico y tratamiento específicos para reducir la carga de afectación producida por la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana.[3] «Otra razón para tener estas guías en este momento se debe a que contamos con diagnósticos y tratamientos disponibles».
Sin embargo, los métodos diagnósticos de laboratorio, como el cultivo y la histopatología que se usan en el diagnóstico de la histoplasmosis, tienen varias limitaciones, entre ellas la necesidad de una infraestructura de laboratorio compleja, la escasez de personal de laboratorio con capacitación en micología, y el tiempo de espera de los resultados.
A pesar de las pruebas y los antirretrovirales existentes, más de 25% de las personas diagnosticadas con virus de inmunodeficiencia humana tiene enfermedad avanzada, por tanto, un número significativo de ellas está en riesgo de diseminación de histoplasma. En casos sin virus de inmunodeficiencia humana, la inmunosupresión terapéutica también es una causa cada vez mayor de casos diseminados.
Además, las pruebas que detectan anticuerpos son menos sensibles cuando se usan en las personas inmunodeprimidas, su sensibilidad oscila entre 38% y 70%, y no suelen ser útiles para diagnosticar la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana.
También existe falta de disponibilidad de los equipos comerciales y la distribución local de pruebas de inmunoabsorción (ELISA) para la detección de antígenos circulantes de histoplasma.
«En entornos con recursos limitados, el acceso a estas herramientas sigue siendo un problema. Por ello, estas nuevas guías realmente llegan a integrar las anteriores publicadas por la OMS/OPS sobre el manejo de la enfermedad avanzada por virus de inmunodeficiencia humana», explicó el Dr. Ravasi, añadiendo que estas guías pueden aplicarse a nivel mundial. Surgieron cuatro recomendaciones principales.
1. Diagnóstico de la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana.
En personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana la histoplasmosis diseminada debería diagnosticarse mediante la detección de antígenos circulantes de histoplasma (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza bajo).
2. Esquemas de tratamiento antimicótico de inducción y mantenimiento para la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana.
La histoplasmosis grave o moderadamente grave se define por la presencia de al menos un signo o un síntoma que implique los órganos vitales: insuficiencia respiratoria o circulatoria, signos neurológicos, insuficiencia renal, trastornos de la coagulación, y alteración general del nivel funcional mayor de 2, según la OMS, en el cual la persona está confinada a la cama o a una silla más de la mitad del tiempo de vigilia, y su capacidad de llevar a cabo los cuidados personales es limitada.
La histoplasmosis moderada se define por la presencia de signos y síntomas que no incluyen las características anteriores de definición de histoplasmosis grave o moderadamente grave.
a) Tratamientos de inducción
En los tratamientos de la histoplasmosis grave o moderadamente grave en las personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana se recomienda administrar anfotericina B liposomal en dosis de 3,0 mg/kg durante dos semanas (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza muy bajo).
El tratamiento de inducción debe administrarse durante dos semanas. Dado que anfotericina B se asocia con toxicidad renal, la duración del tratamiento se puede acortar en función de la evaluación clínica de la respuesta del paciente al tratamiento. La afectación del sistema nervioso central puede exigir prolongación del tratamiento de inducción, o aumento de la dosis.
En los entornos con recursos limitados donde la anfotericina B liposomal no esté disponible se debe administrar anfotericina B desoxicolato (0,7 – 1,0 mg/kg) durante las dos semanas iniciales (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza bajo).
Para el tratamiento de la histoplasmosis leve a moderada en las personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana se recomienda administrar itraconazol en dosis de 200 mg tres veces al día durante tres días, y luego 200 mg dos veces al día (recomendación condicional, evidencia con grado de certeza muy bajo).
Según las guías de tratamiento de la histoplasmosis de la Sociedad de Infectología de Estados Unidos, esta recomendación puede usarse para tratar la histoplasmosis diseminada en personas con inmunodepresión debida a causas diferentes a la infección por el virus de inmunodeficiencia humana.
b) Tratamiento de mantenimiento
Se recomienda administrar itraconazol en dosis de 200 mg dos veces al día durante 12 meses (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza bajo). Se puede considerar una duración del tratamiento inferior a 12 meses cuando la persona está clínicamente estable, recibe tratamiento antirretroviral, ha suprimido la carga viral, y ha mejorado su estado inmunitario (recomendación condicional).
3. Momento oportuno para iniciar el tratamiento antirretroviral.
El tratamiento antirretroviral debe iniciarse cuanto antes en las personas con histoplasmosis diseminada si no presentan afectación del sistema nervioso central presunta o confirmada (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza bajo).
4. Tratamiento de la tuberculosis en las personas coinfectadas por tuberculosis, virus de inmunodeficiencia humana e histoplasmosis.
Las personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana, tuberculosis e histoplasmosis deben recibir tratamiento contra la tuberculosis en conformidad con las guías de tratamiento de la OMS (recomendación condicional; evidencia con grado de certeza muy bajo).
Hacia una implementación efectiva
Entre las principales barreras en el diagnóstico de la histoplasmosis se encuentra la falta de acceso a los métodos de diagnóstico rápido y a los fármacos antimicóticos óptimos, así como la falta de formación y capacitación del personal médico. Al respecto, la OPS recomendó lo siguiente:
1. Acceso a métodos de diagnóstico rápido.
Pronto estarán disponibles las pruebas de diagnóstico rápido de histoplasmosis mediante inmunocromatografía, que ofrecerán otro medio para diagnosticar rápidamente la histoplasmosis en el punto de atención.
Sin embargo, es necesario crear mecanismos de negociación de precios y compras mancomunadas para mejorar el acceso. En Latinoamérica y el Caribe, el Fondo Rotatorio Regional de la OPS para Suministros Estratégicos de Salud Pública es una posible fuente de apoyo.
2. Acceso a fármacos antimicóticos óptimos
Los fármacos antimicóticos de la lista de fármacos esenciales de la OMS (anfotericina B desoxicolato y liposomal, e itraconazol) no están ampliamente disponibles en muchos países con carga alta de histoplasmosis, y el costo del tratamiento es extremadamente alto, sobre todo en el caso de la anfotericina B liposomal.
Para superar los obstáculos al acceso a fármacos antimicóticos es posible:
- Abogar por la reducción del precio de los fármacos, ampliar la cobertura de las iniciativas mundiales de precio de acceso, tanto en el alcance (como incluir la histoplasmosis en el precio de acceso actual de la anfotericina B liposomal para la leishmaniasis y la meningitis por Cryptococcus) como en cuanto a los países que reúnen los requisitos, y promover la producción de fármacos genéricos, en especial de anfotericina B.
- Llevar a cabo la garantía de la calidad de las presentaciones farmacéuticas genéricas disponibles.
- Lograr que se registren todos los fármacos antimicóticos a escala nacional, e incorporarlos en las listas nacionales de fármacos esenciales, con base en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS.
- Adquirir los fármacos por conducto de mecanismos de compras regionales mancomunadas como el Fondo Estratégico de la OPS, y garantizar cadenas de suministro adecuadas a escala nacional.
- Elaborar sistemas apropiados de proyección de las necesidades de fármacos y de seguimiento.
3. Formación y capacitación de los prestadores de atención de salud.
Los prestadores de atención de salud deben considerar la histoplasmosis en las personas con infección avanzada por el virus de inmunodeficiencia humana y estar capacitados para el diagnóstico diferencial de la tuberculosis y otras micosis sistémicas. Se deben realizar mayores esfuerzos para capacitar a los prestadores de atención sanitaria y proporcionar orientación normativa a nivel nacional sobre el manejo de la histoplasmosis en las personas con infección por el virus de inmunodeficiencia humana. La ejecución eficaz de las guías exige sistemas de supervisión de apoyo e instrumentos de ayuda a la toma de decisiones sobre la prescripción de fármacos.
4. Difusión, adaptación y ejecución de las guías.
Aunque las guías se elaboraron inicialmente con un interés principal en la región de las Américas, las recomendaciones son aplicables a escala mundial y, por ende, se integrarán en la próxima edición de las guías unificadas de la OMS sobre el uso de fármacos antirretrovirales para tratar y prevenir la infección por el virus de inmunodeficiencia humana. Está previsto que estas guías unificadas se revisen y actualicen cada 2 a 3 años.
5. Necesidades de investigación.
No se ha determinado la dosis óptima de la anfotericina B liposomal para las personas con infección por virus de inmunodeficiencia humana que presentan histoplasmosis diseminada. Según la experiencia con la leishmaniasis, y más recientemente, con la criptococosis, las dosis altas de anfotericina B liposomal administrada por periodos cortos (incluso como una dosis única) pueden ser tan eficaces como las dosis corrientes(3 mg/kg) administradas durante dos semanas.
Actualmente el ensayo clínico aleatorizado multicéntrico de fase 2 NCT04059770 evalúa la actividad de tres esquemas terapéuticos con anfotericina B liposomal en Brasil, contra la histoplasmosis diseminada en los adultos hospitalizados con infección por virus de inmunodeficiencia humana. Se calcula el que estudio finalizará en octubre de 2021.
El Dr. Ravasi concluyó la presentación de estas guías recordando que en la Declaración de Manus, resultante del II Encuentro regional sobre histoplasmosis en las Américas en 2019, surgió un consenso para establecer como objetivo que 100% de los países de las Américas tenga acceso a pruebas rápidas de histoplasmosis (antígeno o prueba molecular) y formulaciones de itraconazol y lípidos de anfotericina B para 2025. Este objetivo reemplazó al anterior, en el que solo se buscaba 80% de acceso.