Los datos finales disponibles de todos los pacientes de alto riesgo inscritos en el estudio EPIC-HR (n= 2.246) confirmaron los resultados anteriores del análisis provisional que mostraban que PAXLOVID™ (nirmatrelvir [PF-07321332] comprimidos y ritonavir comprimidos) reducía el riesgo de hospitalización o muerte en un 89% (en los tres días siguientes al inicio de los síntomas) y en un 88% (en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas) en comparación con el placebo; no hubo muertes en comparación con el placebo en adultos de alto riesgo no hospitalizados con COVID-19
Los datos anteriores se han compartido con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como parte de una presentación en curso para la Autorización de Uso de Emergencia (EUA)
Por otra parte, los análisis provisionales de un segundo estudio en curso en adultos de riesgo estándar (EPIC-SR) mostraron una reducción del 70% de las hospitalizaciones y ninguna muerte en la población tratada, en comparación con el placebo, en el criterio de valoración secundario; no se alcanzó el nuevo criterio de valoración primario de alivio sostenido de todos los síntomas, declarado por el propio paciente, durante cuatro días consecutivos, en comparación con el placebo. El estudio continúa
Tanto en EPIC-HR como en EPIC-SR se observó una disminución de la carga viral de aproximadamente 10 veces en el día 5, en comparación con el placebo, lo que indica una fuerte actividad contra el SARS-CoV-2 y representa la mayor reducción de la carga viral notificada hasta la fecha para un agente antiviral oral COVID-19
Datos in vitro recientes confirman que nirmatrelvir es un potente inhibidor de la proteasa Omicron 3CL, lo que, combinado con los datos existentes de inhibición in vitro de la proteasa y de otras Variantes de Interés (VoC), incluida Delta, indica que PAXLOVID mantendrá una sólida actividad antiviral contra las VoC actuales, así como contra otros coronavirus

Pfizer Inc. (NYSE: PFE) ha anunciado hoy los resultados finales de un análisis de los 2.246 adultos inscritos en su ensayo de fase 2/3 EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients) de su nuevo candidato a antiviral oral PAXLOVID™ (nirmatrelvir comprimidos y ritonavir comprimidos). Estos resultados fueron coherentes con el análisis provisional anunciado en noviembre de 2021, que mostró que PAXLOVID redujo significativamente el riesgo de hospitalización o muerte por cualquier causa en un 89% en comparación con el placebo en pacientes adultos de alto riesgo no hospitalizados con COVID-19 tratados en los tres días siguientes al inicio de los síntomas. En un criterio de valoración secundario, PAXLOVID redujo el riesgo de hospitalización o muerte por cualquier causa en un 88% en comparación con el placebo en pacientes tratados en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas, lo que supone un aumento respecto al 85% observado en el análisis intermedio. Los datos de EPIC-HR se han compartido con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) como parte de una presentación en curso para la Autorización de Uso de Emergencia (EUA).

«Esta noticia corrobora aún más que nuestro candidato a antiviral oral, si se autoriza o aprueba, podría tener un impacto significativo en la vida de muchas personas, ya que los datos respaldan aún más la eficacia de PAXLOVID en la reducción de la hospitalización y la muerte y muestran una disminución sustancial de la carga viral. Esto subraya el potencial del candidato a tratamiento para salvar la vida de pacientes de todo el mundo», dijo Albert Bourla, Presidente y Director General de Pfizer. «Las variantes emergentes de interés, como Omicron, han exacerbado la necesidad de opciones de tratamiento accesibles para quienes contraen el virus, y confiamos en que, si se autoriza o aprueba, este tratamiento potencial podría ser una herramienta fundamental para ayudar a sofocar la pandemia.»

Resultados finales de EPIC-HR

En el análisis final del criterio de valoración principal de todos los pacientes inscritos en EPIC-HR, se observó una reducción del 89% de las hospitalizaciones o muertes por cualquier causa relacionadas con COVID-19 en comparación con el placebo en los pacientes tratados en los tres días siguientes al inicio de los síntomas, lo que coincide con el análisis provisional. Además, se observó un perfil de seguridad consistente.

El 0,7% de los pacientes que recibieron PAXLOVID fueron hospitalizados hasta el día 28 después de la aleatorización (5/697 hospitalizados sin muertes), en comparación con el 6,5% de los pacientes que recibieron placebo y fueron hospitalizados o murieron (44/682 hospitalizados con 9 muertes posteriores). La significación estadística de estos resultados fue alta (p<0,0001). En un criterio de valoración secundario, PAXLOVID redujo el riesgo de hospitalización o muerte por cualquier causa en un 88% en comparación con el placebo en los pacientes tratados en los cinco días siguientes al inicio de los síntomas; el 0,8% de los pacientes que recibieron PAXLOVID fueron hospitalizados o murieron hasta el día 28 después de la aleatorización (8/1039 hospitalizados sin muertes), en comparación con el 6,3% de los pacientes que recibieron placebo (66/1046 hospitalizados con 12 muertes posteriores), con una alta significación estadística (p<0,0001). La reducción del riesgo relativo fue del 94% en los pacientes de 65 años o más, una de las poblaciones con mayor riesgo de hospitalización o muerte; el 1,1% de los pacientes que recibieron PAXLOVID en comparación con 12 (1,2%) muertes en pacientes que recibieron placebo.

En el ensayo EPIC-HR, en un criterio de valoración secundario, se ha evaluado la carga viral de SARS-CoV-2 al inicio y en el día 5 en 499 pacientes. Después de tener en cuenta la carga viral basal, la región geográfica y el estado serológico, PAXLOVID redujo la carga viral en aproximadamente 10 veces, o 0,93 log10 copias/mL, en relación con el placebo, lo que indica una sólida actividad contra el SARS-CoV-2 y representa la mayor reducción de la carga viral notificada hasta la fecha para un agente oral de COVID-19.

Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron comparables entre PAXLOVID (23%) y el placebo (24%), la mayoría de los cuales fueron de intensidad leve. Se observaron menos acontecimientos adversos graves (1,6% frente a 6,6%) y la interrupción del fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos (2,1% frente a 4,2%) en los pacientes dosificados con PAXLOVID, en comparación con el placebo, respectivamente.

Todos los demás criterios de valoración secundarios de este estudio, que están disponibles en clinicaltrials.gov (NCT04960202), aún no estaban disponibles para esta revisión. Se espera que los datos completos del estudio se den a conocer a finales de este mes y se envíen a una publicación revisada por expertos.

Resultados provisionales del EPIC-SR

Los análisis provisionales del estudio de fase 2/3 EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients), que incluyó a adultos no vacunados que presentaban un riesgo estándar (es decir, bajo riesgo de hospitalización o muerte), así como a adultos vacunados que presentaban uno o más factores de riesgo de evolucionar hacia una enfermedad grave, mostraron que no se cumplió el nuevo criterio de valoración primario de alivio sostenido de todos los síntomas durante cuatro días consecutivos, declarado por el propio paciente, en comparación con el placebo.

El criterio de valoración secundario clave mostró una reducción del 70% en las hospitalizaciones y ninguna muerte en la población tratada por cualquier causa en comparación con el placebo. Además, hubo una disminución de aproximadamente 10 veces, o 1 log10 copias/mL, en la carga viral en comparación con el placebo, en consonancia con los resultados del estudio de fase 2/3 EPIC-HR.

Los datos fueron revisados por un Comité de Supervisión de Datos (DMC) independiente y, basándose en la totalidad de los datos disponibles, el DMC recomendó que el ensayo continuara.

En el análisis intermedio del EPIC-SR, que incluyó al 45% de los participantes previstos en el ensayo, el 0,6% de los que recibieron PAXLOVID fueron hospitalizados después de la aleatorización (2/333 hospitalizados sin muertes), en comparación con el 2,4% de los pacientes que recibieron placebo y fueron hospitalizados o murieron (8/329 hospitalizados sin muertes). Un análisis de seguimiento al 80% de los pacientes inscritos fue consistente con estos resultados. En este análisis, el 0,7% de los que recibieron PAXLOVID fueron hospitalizados después de la aleatorización (3/428 hospitalizados sin muertes), en comparación con el 2,4% de los pacientes que recibieron placebo y fueron hospitalizados o murieron (10/426 hospitalizados sin muertes); p=0,051.

Los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento fueron comparables entre PAXLOVID (22%) y el placebo (21%), la mayoría de los cuales fueron de intensidad leve. Las tasas de acontecimientos adversos graves (1,4% frente a 1,9%) y la interrupción del fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos (2,1% frente a 1,2%) también fueron comparables entre PAXLOVID y el placebo.

Todos los demás criterios de valoración secundarios de este estudio, que están disponibles en clinicaltrials.gov (NCT05011513), aún no estaban disponibles para esta revisión. El estudio está ahora completamente inscrito, y se publicarán más datos una vez que se analicen los datos completos del estudio, que se esperan para finales de este mes.

Acerca de PAXLOVID™ (nirmatrelvir [PF-07321332] comprimidos y ritonavir comprimidos)

PAXLOVID es un tratamiento antiviral inhibidor de la proteasa del SRAS-CoV-2 en fase de investigación. Se ha desarrollado para ser administrado por vía oral, de modo que, si se autoriza o aprueba, puede prescribirse al primer signo de infección o al primer conocimiento de una exposición, lo que podría ayudar a los pacientes a evitar una enfermedad grave (que puede llevar a la hospitalización y a la muerte) o a evitar el desarrollo de la enfermedad tras el contacto con un miembro de la familia que contraiga el COVID-19, siempre que el resto del programa de desarrollo EPIC tenga éxito clínico. Nirmatrelvir [PF-07321332], originado en los laboratorios Pfizer, está diseñado para bloquear la actividad de la proteasa del SARS-CoV-2-3CL, una enzima que el coronavirus necesita para replicarse. La coadministración con una dosis baja de ritonavir ayuda a ralentizar el metabolismo, o la descomposición, del nirmatrelvir para que permanezca activo en el organismo durante más tiempo en concentraciones más altas para ayudar a combatir el virus.

El nirmatrelvir está diseñado para inhibir la replicación del virus en una fase conocida como proteólisis, que se produce antes de la replicación del ARN viral. En estudios preclínicos, el nirmatrelvir no demostró evidencia de interacciones mutagénicas con el ADN.

Las variantes actuales de interés pueden ser resistentes a los tratamientos centrados en la proteína de espiga expresada en la superficie del virus SARS-CoV-2, debido a las mutaciones en esta región. El PAXLOVID, sin embargo, actúa intracelularmente sobre la proteasa del virus del SRAS-CoV-2 inhibiendo la replicación viral. El nirmatrelvir ha mostrado una actividad antiviral consistente in vitro contra las variantes de preocupaciones previamente identificadas (es decir, alfa, beta, delta, gamma, lambda y mu). Además, el nirmatrelvir inhibió potentemente la proteasa 3CL asociada al Omicron en un ensayo bioquímico in vitro. Esto indica el potencial del nirmatrelvir para mantener una sólida actividad antiviral contra el Omicron. Se están realizando estudios antivirales adicionales in vitro con esta variante.

Si se autoriza o aprueba, PAXLOVID se administrará a una dosis de 300 mg (dos comprimidos de 150 mg) de nirmatrelvir con un comprimido de 100 mg de ritonavir, dos veces al día durante cinco días. Una caja contiene cinco blísteres de PAXLOVID, en forma de comprimidos de nirmatrelvir coenvasados con comprimidos de ritonavir, que proporcionan todas las dosis necesarias para un tratamiento completo de cinco días.

Acerca de los resultados de primera línea del estudio de fase 2/3 EPIC-HR

El análisis final del criterio de valoración principal evaluó los datos de 2.246 adultos inscritos hasta el 4 de noviembre de 2021. En el momento en que se decidió interrumpir el reclutamiento de pacientes, la inscripción se encontraba en el 75% de los 3.000 pacientes planificados en centros de ensayos clínicos de América del Norte y del Sur, Europa, África y Asia, con el 41% de los pacientes ubicados en los Estados Unidos. Las personas inscritas tenían un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2 de leve a moderada en un periodo de cinco días y debían tener al menos una característica o condición médica subyacente asociada a un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad grave por COVID-19. Cada paciente fue aleatorizado (1:1) para recibir PAXLOVID o placebo por vía oral cada 12 horas durante cinco días.

Acerca de los análisis provisionales del estudio EPIC-SR de fase 2/3

El análisis primario de los datos provisionales, compuesto por el primer 45% de los pacientes inscritos en el estudio, incluyó a 673 adultos, de los cuales 338 recibieron PAXLOVID y 335 recibieron placebo. En el momento de los análisis intermedios, el EPIC-SR había alcanzado el número de participantes previsto de más de 1.140 adultos procedentes de centros de ensayos clínicos de América del Norte y del Sur, Europa, África y Asia, así como de los Estados Unidos. Las personas inscritas tenían un diagnóstico confirmado por laboratorio de infección por SARS-CoV-2 de leve a moderada en un periodo de cinco días y eran adultos no vacunados que estaban en riesgo estándar (es decir, bajo riesgo de hospitalización o muerte) o adultos vacunados que tenían uno o más factores de riesgo de progresar a enfermedad grave por COVID-19. Cada paciente fue aleatorizado (1:1) para recibir PAXLOVID o placebo por vía oral cada 12 horas durante cinco días.

Acerca del programa de desarrollo EPIC

El programa de desarrollo de fase 2/3 EPIC (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19) para nirmatrelvir; ritonavir consta de tres ensayos clínicos que abarcan un amplio espectro de pacientes, incluidos los adultos que han estado expuestos al virus a través de contactos domésticos, así como los adultos con riesgo estándar y con alto riesgo de evolucionar a una enfermedad grave.

En julio de 2021, Pfizer inició el primero de estos ensayos, conocido como EPIC-HR (Evaluación de la Inhibición de la Proteasa para COVID-19 en Pacientes de Alto Riesgo), un estudio aleatorizado, doble ciego de pacientes adultos no hospitalizados con COVID-19, que están en alto riesgo de progresar a una enfermedad grave. Por recomendación de un Comité de Supervisión de Datos independiente y en consulta con la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), Pfizer suspendió la inscripción en el estudio a principios de noviembre de 2021 debido a la abrumadora eficacia demostrada en los resultados de un análisis intermedio. Los datos se han presentado a la FDA como parte de su solicitud de autorización de uso de emergencia, y los resultados del análisis provisional de EPIC-HR se han presentado a una revista revisada por pares para su publicación.

En agosto de 2021, Pfizer inició la fase 2/3 EPIC-SR (Evaluación de la inhibición de la proteasa para COVID-19 en pacientes de riesgo estándar), para evaluar la eficacia y la seguridad en pacientes con un diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2 que están en riesgo estándar (es decir, bajo riesgo de hospitalización o muerte).

En septiembre, Pfizer inició el ensayo de fase 2/3 EPIC-PEP (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Post-Exposure Prophylaxis) para evaluar la eficacia y la seguridad en adultos expuestos al SARS-CoV-2 por un miembro de la familia. Este ensayo está en curso.

Para más información sobre los ensayos clínicos EPIC de fase 2/3 de PAXLOVID, visite clinicaltrials.gov.