Por Jillian Mock
Los resultados del ensayo clínico de remdesivir del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas en pacientes con COVID-19 publicados en el New England Journal of Medicine sugieren que remdesivir acorta el curso de la enfermedad para pacientes hospitalizados con COVID-19. La agencia informó resultados prometedores iniciales del estudio a principios de este mes, que llevó a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos a emitir una autorización de uso de emergencia (EUA) para el medicamento, pero los datos completos y los resultados no han estado ampliamente disponibles hasta ahora.
En el estudio de 1063 pacientes, los investigadores encontraron que los pacientes que recibieron un ciclo de remdesivir de 10 días tuvieron un tiempo de recuperación de 11 días, en comparación con los 15 días de recuperación en el grupo que recibió un placebo. Los hallazgos también sugieren que remdesivir debe iniciarse, si es posible, antes de que los pacientes tengan una enfermedad pulmonar tan grave que requieran ventilación mecánica.
Los resultados publicados son «completamente consistentes» con el anuncio anterior del NIAID, dijo en una entrevista H. Clifford Lane , MD, subdirector de investigación clínica y proyectos especiales del NIAID. «El beneficio parecía ser el mayor para los pacientes hospitalizados con enfermedad grave que requieren suplemento de oxígeno».
Daniel Kaul , MD, profesor de enfermedades infecciosas en la Universidad de Michigan, dijo a Medscape Medical News a principios de esta semana. Los hospitales en estados de todo el país, incluidos Nueva York, Michigan y Washington, han recibido suministros limitados del medicamento en las últimas semanas desde la autorización de la FDA.
«Estoy perdiendo la paciencia esperando los datos de remdesivir. Estaba dispuesto a darles una semana para verificar los números, triplicar las tablas, enmarcar cautelosamente las conclusiones. Pero ha pasado demasiado tiempo. Estamos racionando sin justificación. Estamos flotando en susurros [sic] de datos, a la deriva, » Kate Stephenson , especialista en enfermedades infecciosas del Centro de Investigación de Virología y Vacunas de la Universidad de Harvard, escribió en Twitter a principios de esta semana. Después de leer el periódico, tuiteó el viernes por la noche que estaba «aliviada de ver un beneficio convincente. ¡Estaba empezando a preocuparme!»
Sin embargo, en medio de una crisis de salud pública, no es inusual hacer un anuncio sobre los resultados de los ensayos antes de analizar el conjunto de datos completo, dijo Lane. El NIAID siguió un libro de jugadas similar para el ensayo PALM que evaluaba posibles tratamientos contra el Ébola en la República Democrática del Congo, y el comité de monitoreo independiente recomendó que el ensayo se terminara temprano en respuesta a los resultados positivos de dos de los cuatro fármacos candidatos.
«Cuando tiene un resultado que considera importante para la salud pública, no espera a que se publique en una revista revisada por pares», dijo Lane, coautor del estudio. El tiempo transcurrido desde el anuncio hasta la publicación del estudio fue el resultado del tiempo que llevó redactar el documento para su publicación y pasar por una revisión por pares, dijo Lane. También señaló que la FDA tenía acceso a los datos cuando la agencia escribió su guía para los médicos que administran el medicamento a pacientes bajo la EUA.
Los autores optaron por no publicar los hallazgos iniciales en un servidor de preimpresión porque consideraron que era importante someterse a una revisión por pares, dijo Lane. «Lo último que desea para algo tan crítico es que existan datos incompletos, o no tiene todo auditado al nivel que desea».
Detalles de prueba
En el ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego ACTT-1, los investigadores reclutaron a 1063 pacientes del 21 de febrero al 19 de abril en 60 sitios de ensayo y 13 subsitios en todo el mundo (45 sitios en los Estados Unidos). El grupo de remdesivir tenía 541 pacientes y el grupo de placebo 522. Un pequeño número de pacientes (49 en el grupo de remdesivir y 53 en el grupo de placebo) interrumpieron el tratamiento antes del día 10 debido a un evento adverso o el consentimiento retirado. Cuando la recolección de datos para este análisis preliminar finalizó a fines de abril, 301 pacientes no se habían recuperado y no habían completado su visita de seguimiento final.
La mayoría de los pacientes tenían una (27%) o más de una comorbilidad (52.1%) preexistentes, estas fueron hipertensión (49.6%), obesidad (37%) y diabetes mellitus tipo 2 (29.7%). La edad media de los pacientes fue de 58,9 años, la mayoría de los pacientes eran hombres (64,3%). La mediana del número de días desde el inicio de los síntomas hasta la inclusión fue de 9, el 53.6% de los pacientes eran blancos, el 20.6% eran negros, el 12.6% asiáticos, el 23.4% hispanos o latinos, y no se inforó el origen étnico en el 13.6%.
Los pacientes recibieron una dosis de carga de 200 mg el primer día del ensayo y luego una dosis de mantenimiento de 100 mg todos los días durante los días 2 a 10, o hasta el alta o la muerte. Los pacientes en el grupo de control del estudio recibieron un placebo similar en el mismo horario y volumen. El estado clínico de cada paciente se evaluó todos los días, desde el día 1 hasta el día 29 de su estadía en el hospital, de acuerdo con una escala ordinal de ocho categorías.
El tiempo de recuperación se definió como el primer día durante el período de inscripción de 28 días en el que el estado clínico de un paciente cumplió con 1 (sin hospitalización, sin limitaciones de actividad), 2 (no hospitalizado, limitación de actividad, requerimiento de oxígeno o ambos), o 3 ( hospitalizado, que no requiere oxígeno suplementario o atención médica si la hospitalización se extendió por razones de control de infección) en la escala de ocho categorías. Una puntuación de 4 indicaba que un paciente estaba hospitalizado y necesitaba atención médica continua, pero no requería oxígeno suplementario; un puntaje de 8 significó la muerte.
El análisis encontró que los pacientes remdesivir tuvieron una mediana de tiempo de recuperación de 11 días, en comparación con la mediana de 15 días para los pacientes que recibieron placebo (índice de tasa de recuperación, 1.32; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.12 – 1.55; P <.001 ; 1059 pacientes). La mortalidad también fue menor en el grupo remdesivir (razón de riesgo de muerte, 0,70; IC 95%, 0,47 – 1,04; 1059 pacientes), pero el resultado no fue estadísticamente significativo. A los 14 días, la estimación de mortalidad de Kaplan-Meier fue del 7,1% en el grupo de remdesivir y del 11,9% en el grupo de placebo.
A los pacientes que recibieron oxígeno, pero que aún no requieren oxígeno de alto flujo o ventilación mecánica u oxigenación por membrana extracorpórea, les fue mejor con el tratamiento con remdesivir (estos pacientes tenían una puntuación ordinal de referencia de 5). Eso puede ser el resultado del mayor tamaño de muestra de estos pacientes, señalan los investigadores en el estudio. Los autores del estudio no pudieron estimar el tiempo de recuperación para los pacientes con enfermedades más graves (categoría 7), posiblemente porque el tiempo de seguimiento fue demasiado corto para evaluar completamente este subgrupo.
«Existe evidencia clara y consistente de un beneficio clínicamente significativo para aquellos hospitalizados con oxígeno pero que aún no requieren ventilación mecánica», dijo Kaul, de la Universidad de Michigan, que no participó en el estudio, después de ver los resultados publicados. «Sorprendentemente, la dosificación temprana, medida desde el inicio hasta el inicio de los síntomas, no pareció marcar la diferencia».
Kaul dijo que aún existe la posibilidad de que remdesivir pueda beneficiar a los pacientes con ventilación mecánica, pero «los médicos tendrán que determinar si la evidencia que sugiere ningún beneficio en aquellos que están intubados es lo suficientemente fuerte como para justificar el uso de este recurso actualmente escaso en esa población frente al uso limitado. a aquellos que requieren oxígeno pero no con ventilación mecánica «.
Los investigadores del sitio estimaron que solo cuatro eventos adversos graves (dos en cada grupo) en pacientes inscritos estaban relacionados con remdesivir o placebo. No se registraron muertes se atribuyeron a los tratamientos, aunque insuficiencia respiratoria aguda, hipotensión, insuficiencia renal aguda , y viral neumonía eran ligeramente más común en los pacientes que recibieron el placebo que los que recibieron remdesivir.
Los investigadores planean publicar un estudio de seguimiento en las próximas semanas o meses, después de que la cohorte completa haya completado 28 días de seguimiento, dijo Lane. En futuros estudios, la agencia probablemente se centrará en comparar remdesivir con combinaciones de remdesivir con otros tratamientos, como el baricitinib antiinflamatorio .
N Eng J Med . Publicado en línea el 22 de mayo de 2020.