La exposición a dolutegravir alrededor de la concepción o al comienzo del embarazo se asocia con una diferencia leve, pero no significativa, en el aumento del riesgo de defectos del tubo neural en comparación con otros antirretrovirales, escucharon los participantes en virtual AIDS 2020 esta semana.
La Dra. Rebecca Zash, del Centro Médico Beth Israel Deaconess, Boston, presentó datos actualizados del estudio Tsepamo, un programa de vigilancia de resultados de nacimientos en curso en Botswana. La prevalencia de defectos del tubo neural entre los bebés nacidos de mujeres en dolutegravir en el momento de la concepción parece estar estabilizándose a aproximadamente 2 en 1000 (0,2%) las entregas en comparación con otros antirretrovirales en 1 en 1000 (0,1%).
La conferencia también escuchó los resultados de un meta-análisis de cinco ensayos clínicos aleatorizados recientes en el África subsahariana en los que las mujeres embarazadas tuvieron un régimen basado en efavirenz o en dolutegravir . Los perfiles de seguridad fueron similares, pero no había una mayor supresión viral en las mujeres que toman dolutegravir.
Defectos del tubo neural
Los defectos del tubo neural son defectos congénitos graves del cerebro, la columna vertebral o la médula espinal. Suceden dentro de las primeras semanas de la concepción, a menudo antes de que una mujer sepa que está embarazada. Las causas son múltiples e incluyen la falta de ácido fólico y algunos medicamentos.
En mayo de 2018 , el estudio de Tsepamo identificó inesperadamente una asociación entre el uso de dolutegravir en la concepción y los defectos del tubo neural. Los hallazgos de otros estudios presentados en CROI en marzo de 2019 no fueron concluyentes, destacando la falta general de datos de seguridad sobre los antirretrovirales en el embarazo y, en particular, el embarazo temprano.
Las mujeres embarazadas están excluidas de la mayoría de los ensayos clínicos de drogas, debido a las preocupaciones sobre el daño potencial al feto. Sin embargo, sin una base sólida de evidencia sobre los medicamentos utilizados en el embarazo, las mujeres embarazadas pueden estar en riesgo de intervenciones perjudiciales, tratamiento inadecuado y / o prevención fallida de la enfermedad materna.
Se estima que 15 millones de personas en países de bajos y medianos ingresos podrían tomar dolutegravir en los próximos años. Cerca de la mitad de esta población serán mujeres en edad reproductiva.
Los datos adicionales de Tsepamo, recopilados hasta marzo de 2019, presentados en IAS 2019 y en New England Journal of Medicine , mostraron una prevalencia de defectos del tubo neural de 0.3% cuando dolutegravir se había tomado en la concepción. Esto fue tranquilizadoramente más bajo que la cifra dada anteriormente (0.9%), pero aún significativamente más alta que la de otros grupos de riesgo (aproximadamente 0.1%).
En consecuencia, la Organización Mundial de la Salud recomendó que dolutegravir debería estar disponible para todas las mujeres. Con la advertencia añadida de que todavía existía un riesgo y que era esencial una estrecha vigilancia.
Datos actualizados
Esta semana, Zash informó datos hasta abril de 2020: se han registrado 39.200 nacimientos adicionales, lo que eleva el total a 158.244 partos.
Hay 28 defectos adicionales del tubo neural, incluidos dos asociados con la exposición a dolutegravir en la concepción y uno asociado con la exposición a dolutegravir en el embarazo.
Entre las mujeres que toman dolutegravir en la concepción, la prevalencia de defectos del tubo neural ha disminuido de 0.3% a 0.19% (7 defectos del tubo neural de 3591 partos).
La prevalencia en otros grupos de exposición no ha cambiado sustancialmente.
Entre las mujeres que toman otros antirretrovirales en la concepción, la prevalencia es del 0,11% (21 de 19.361 partos). Entre las mujeres expuestas a efavirenz en la concepción, la prevalencia es de 0.07% (8 de 10,958 partos).
Entre las mujeres que comenzaron dolutegravir durante el embarazo, la prevalencia es de 0.04% (2 de 4581 partos).
Entre las mujeres VIH negativas, hubo 87 defectos del tubo neural de 119,630 partos, una prevalencia del 0,07%.
La diferencia en la prevalencia entre las mujeres que toman dolutegravir en la concepción y todos los demás grupos de exposición también ha disminuido. Ahora es 0.09%, pero esto no es estadísticamente significativo (IC 95%: -0.03% -0.30%), por debajo del 0.20% (IC 95%: 0.01-0.59).
«Estas estimaciones de diferencia de prevalencia ahora sugieren un defecto excesivo del tubo neural por cada 1000 nacimientos expuestos a dolutegravir en la concepción», concluyó Zash. «Estos hallazgos permiten un uso más amplio de dolutegravir en las mujeres».
Ahora es «el momento de descansar» las preocupaciones sobre los defectos del tubo neural en bebés nacidos de mujeres que toman dolutegravir, «dados los increíbles beneficios del dolutegravir», agregó la Dra. Monica Gandhi en una conferencia de prensa.
“Las mujeres no son una población de nicho; para mantener la equidad de género se requieren datos de seguridad del embarazo ”, comentó Zash. «Si no incluimos mujeres en los ensayos, no estamos protegiendo a las mujeres».
Metaanálisis: dolutegravir y efavirenz en el embarazo
El Dr. Sumbul Fatima Asif del Imperial College London y sus colegas realizaron un metanálisis para reunir datos de ensayos controlados aleatorios más nuevos que estudian mujeres embarazadas, para comparar la seguridad y la eficacia de dolutegravir y dos NRTI con el estándar de atención anterior, efavirenz y dos NRTI .
Dolutegravir con dos INTI ahora se recomienda como una opción de primera línea (tenofovir, lamivudina (o emtricitabina) + dolutegravir). Se tolera bien con una rápida reducción de la carga viral. Sin embargo, hay una escasez de datos de seguridad y eficacia sobre el uso de dolutegravir en el embarazo.
Un total de 1074 mujeres embarazadas participaron en los cinco ensayos seleccionados: DOLPHIN-1 , DOLPHIN-2 , IMPAACT 2010 , ADVANCE y NAMSAL . Los estudios se realizaron en Sudáfrica, Uganda, Brasil, Botswana, India, Tanzania, Tailandia, Estados Unidos, Zimbabwe y Camerún.
NAMSAL y ADVANCE inscribieron mujeres en la concepción. IMPAACT 2010 inscribió a mujeres tanto en el segundo como en el tercer trimestre, y los estudios DOLPHIN en el tercer trimestre.
Resultados
La supresión viral y los nacimientos prematuros fueron los únicos resultados con una diferencia significativa entre las mujeres en regímenes basados en dolutegravir y efavirenz, respectivamente.
Las tasas de supresión viral fueron casi tres veces más altas entre las mujeres que recibieron dolutegravir en comparación con efavirenz, odds ratio (OR) 2.90, (IC 95%: 1.54-5.46), p = 0.001.
Inesperadamente, los cinco casos de transmisión maternoinfantil del VIH estaban en los brazos de dolutegravir. Dos estaban en IMPAACT 2010 y tres en DOLPHIN-2. Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre los regímenes basados en dolutegravir y efavirenz en términos de transmisión de madre a hijo, 1% y 0%, respectivamente, p = 0.17.
Hubo diferencias marginales entre la seguridad del tratamiento de dolutegravir y efavirenz.
- Nacimientos prematuros: 8% y 12% en brazos de dolutegravir y efavirenz, respectivamente (p = 0.04).
- Mortinatos: 4% y 2% respectivamente (p = 0.06).
- Muertes neonatales: 2% y 3% respectivamente (p = 0,68).
- Evento adverso severo en la madre o el lactante: 22% y 23% respectivamente (p = 0.06).
ADVANCE e IMPAACT2010 tenían dos brazos basados en dolutegravir, uno con tenofovir disoproxil fumarato (TDF) y otro con tenofovir alafenamida (TAF). En general no hubo diferencias significativas entre estos brazos. Sin embargo, el peso aumentó en los tres brazos del ensayo ADVANCE , con la mayor ganancia en el brazo TAF / emtricitabina / dolutegravir.
El Dr. Asif concluyó que si bien los perfiles de seguridad son similares, estos hallazgos solo se relacionan con los efectos a corto plazo de los medicamentos. La mayoría de las mujeres, enfatizó, es probable que queden embarazadas después de recibir tratamiento antirretroviral durante años.
Estos hallazgos, agregó, deben confirmarse con estudios sobre el perfil de seguridad a largo plazo de dolutegravir debido a su asociación con el aumento de peso, notablemente mayor en mujeres negras, y el riesgo relacionado de resultados adversos de nacimiento asociados con la obesidad.Referencias
Zash R y col. Actualización sobre defectos del tubo neural con exposición antirretroviral en el estudio de Tsepamo, Botswana . 23 RD Conferencia Internacional sobre el SIDA, OAXLB0102 abstracta, 2020.
Asif SF y col. La supresión virológica más rápida con dolutegravir versus efavirenz en el embarazo no reduce el riesgo de transmisión maternoinfantil del VIH: un metaanálisis de 5 ensayos clínicos en 1074 mujeres embarazadas . 23 RD Conferencia Internacional sobre el SIDA, OABLB0105 abstracta, 2020.