En medio de la especulación de que un régimen antirretroviral de cinco medicamentos y la nicotinamida podrían haber curado el VIH en un hombre, los investigadores debatieron si la terapia génica o la inmunoterapia es más probable que conduzca a una cura del VIH que puede administrarse a millones durante la preconferencia de la cura del SIDA 2020 el último semana.
Una cura para el VIH podría tomar dos formas, ya sea un tratamiento o procedimiento que pueda erradicar el virus del cuerpo o uno que pueda mantener el virus bajo control sin la necesidad de medicamentos antirretrovirales: remisión, en el lenguaje del campo.
La erradicación del VIH es un desafío porque el virus inserta su ADN en las células de larga vida en el cuerpo donde puede permanecer latente durante décadas: el llamado reservorio del VIH. Todo este virus necesita ser encontrado, activado y purgado, pero las presentaciones en AIDS 2020 muestran que el reservorio es más complejo de lo que se suponía anteriormente.
El VIH se distribuye en numerosos tejidos del cuerpo, no solo en las células de la sangre o los ganglios linfáticos, según muestra un estudio de autopsia realizado por los Institutos Nacionales de los EE. UU. Es difícil predecir qué tejidos son los reservorios más importantes, ya que el pequeño estudio mostró una gran variación entre los individuos.
Además, el trabajo normal de las células de memoria CD4 (activación y proliferación en respuesta a los patógenos) conduce inevitablemente a la clonación de células que contienen ADN del VIH y a un aumento del ADN del VIH intacto capaz de producir nuevos virus con el tiempo, informó Bethany Horsburgh del Centro de Investigación de Virus de Australia en Westmead Institute for Medical Research.
Incluso el tratamiento antirretroviral muy temprano parece incapaz de detener el desarrollo de un reservorio que pueda sostener la infección por VIS en el cuerpo, dijo el Dr. Henintsoa Rabazantahary de la Universidad Laval de Canadá en la conferencia. Su estudio de macacos comenzó a tratar a algunos animales cuatro días después de la infección, lo que subraya la rapidez con que se establece un reservorio intratable.
Estos hallazgos enfatizan la importancia de los enfoques para curar el VIH que van más allá de los regímenes de ‘choque y muerte’ diseñados para activar las células infectadas por el VIH, que han mostrado resultados decepcionantes en la limpieza del reservorio.
La terapia génica para erradicar el VIH o la inmunoterapia para contener el VIH se están explorando como posibles enfoques, pero ¿cuál es más probable que tenga éxito? Dos investigadores líderes en cura debatieron los méritos de los enfoques en un taller previo a la conferencia sobre la cura del VIH la semana pasada.
La profesora Sharon Lewin, directora del Instituto de Infección e Inmunidad Doherty de la Universidad de Melbourne, sostiene que es más probable que la terapia génica proporcione una cura para el VIH que los enfoques inmunoterapéuticos destinados a la remisión del VIH a largo plazo. La prueba de concepto para un enfoque de terapia génica ya existe, dijo, en la forma de los pacientes de Berlín y Londres, Timothy Brown y Adam Castellijo, que se curaron del VIH después de los trasplantes de células madre de donantes con la mutación CCR5 delta 32 que confiere resistencia a la infección por VIH de las células.
La terapia génica se puede usar contra múltiples objetivos para diseñar la protección contra la infección de las células por el VIH, para purgar el virus de las células infectadas y mejorar las defensas inmunes que atacan al VIH.
Pero el gran desafío para la terapia génica es desarrollar un enfoque que no requiera la extracción de células del cuerpo para la edición de genes en el laboratorio. Casi todos los estudios de terapia génica en curso están utilizando este enfoque ‘ex vivo’ , que recolecta células, las edita en el laboratorio y luego las devuelve al cuerpo del paciente. Aunque ya se ha demostrado que el enfoque ex vivo funciona, tanto para la inmunoterapia contra el VIH como para el cáncer usando células T CAR, es costoso y requiere equipos de laboratorio de última generación.
La alternativa, la terapia génica in vivo , requeriría nanopartículas o un vector como el adenovirus para administrar el gen editado a las células. Un estudio ya ha demostrado que es posible lograr una producción sostenida de un anticuerpo ampliamente neutralizante contra el VIH, VRC07 , utilizando un vector de adenovirus para administrar un gen de anticuerpo.
La eliminación de las células madre del huésped, lograda en los casos de los pacientes de Berlín y Londres a través de una quimioterapia agotadora antes de los trasplantes de médula ósea, podría lograrse pronto a través de conjugados de anticuerpos y medicamentos que apunten a las células madre, sugirió Lewin.
El profesor John Frater, de la Universidad de Oxford, considera que la inmunoterapia tiene más probabilidades de ofrecer una remisión a largo plazo. Argumentó que la terapia génica aún no está probada en gran medida en ningún campo y la seguridad a largo plazo de la terapia génica aún no está clara. En contraste, las inmunoterapias ya se están utilizando para tratar cánceres como el melanoma y el linfoma, así como la artritis reumatoide. Los controladores de élite del VIH, o los no progresores a largo plazo, también ofrecen evidencia de que el sistema inmunitario puede controlar el VIH en algunas circunstancias.
«La inmunidad es la mejor máquina que puedas imaginar: ha tenido millones de años de investigación y desarrollo, por lo que debemos usarla y aprovecharla al máximo», dijo. «No confundir el fracaso de las vacunas hasta el momento como una señal de alerta para la inmunoterapia». Una vacuna debe apuntar a un virus de rápida mutación y replicación rápida, mientras que una inmunoterapia apunta a un antígeno estable que es menos propenso a mutar: las células en el reservorio del VIH. «Necesitamos pensarlo más como una estrategia para el cáncer que para la infección», dijo.
Los anticuerpos ampliamente neutralizantes representan una vía prometedora de investigación inmunológica, junto con la vacunación terapéutica o anti-PD1 para activar las defensas agotadas del huésped, dijo el profesor Miles Davenport del Instituto Kirby de Inmunidad e Infección, Australia, en un simposio sobre estrategias de curación emergentes.
Pero advirtió que todavía no entendemos cómo el control inmunitario se relaciona con el rebote viral y cuánto podría necesitar reducirse el reservorio del VIH para que el control inmunológico del VIH sea viable. Sugirió que lo que podría superar este desafío serían los enfoques de terapia génica que podrían hacer que el 90% de las células sean resistentes a la infección. Los modelos de su grupo de investigación sugieren que este nivel de transducción de células limitaría drásticamente el rebote viral, permitiendo el control inmunológico del VIH.
En resumen, puede que no se trate de elegir entre terapia génica o inmunoterapia, sino utilizar ambos enfoques para lograr la remisión del VIH.Referencias
Rabezanahary H y colab . Contribución de los monocitos y subconjuntos de células T CD4 en el mantenimiento de reservorios virales en macacos infectados por VIS tratados temprano después de la infección con medicamentos antirretrovirales . 23a Conferencia Internacional sobre el SIDA, resumen OA004, 2020.
Horsburgh H y col. La proliferación celular contribuye al aumento del VIH genéticamente intacto con el tiempo. 23a Conferencia Internacional sobre el SIDA, resumen OA005, 2020.
Imamichi H y col. Múltiples sitios de santuario para el VIH-1 intacto y «defectuoso» en tejidos post mortem en individuos con replicación suprimida del VIH-1: implicaciones para las estrategias de cura del VIH-1. 23a Conferencia Internacional sobre el SIDA, resumen 0A006, 2020.
S Lewin y J Frater. Terapia génica versus inmunoterapia: ¿cuál es más probable que funcione? – Debate . AIDS 2020: virtual, preconferencia sobre la cura del VIH.
Davenport M. La promesa de la inmunoterapia en la infección por VIH. AIDS 2020: presentación del simposio virtual, ‘Empujando los límites: nuevos enfoques para una cura’.