Dos estudios aportan resultados aparentemente dispares sobre la inhibición de IL-6 en covid, pero una mirada al detalle revela lo que podría ser un nuevo estándar de tratamiento
Por Sonia Moreno
El uso de tocilizumab frente a la covid-19 se planteó prácticamente desde el inicio de la pandemia. Este fármaco reumatológico inhibe la interleucina 6 (IL-6), molécula implicada en la respuesta inflamatoria en el pulmón de pacientes con covid. Pronto se observó que la IL-6, junto con otras moléculas, se relacionaba con el inicio de la “tormenta de citocinas”, una de las peores complicaciones asociadas a la enfermedad, y también una alteración bien conocida por los oncólogos desde la irrupción de la inmunoterapia para tratar el cáncer. De hecho, tocilizumab es un tratamiento habitual de los cuadros de neumonitis que en ocasiones generan los inumunoterápicos en el paciente oncológico.
Sobre la base de esa relación entre el bloqueo de IL-6 y el papel de la molécula en la tormenta de citocinas por covid, la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) autorizó el tratamiento con inhibidores de los receptores de IL-6 (tocilizumab y sarilumab) a los pacientes con covid grave.
Esta semana, The New England Journal of Medicine (NEJM), publica los resultados de dos ensayos clínicos con inhibidores de IL-6 en pacientes covid, algunos de cuyos datos ya se habían adelantado antes de la revisión de pares.
Uno de esos estudios, realizado por la plataforma REMAP-CAP (estudio adaptativo que evalúa diferentes tratamientos para la neumonía grave) ha evaluado a cerca de 800 pacientes con covid que recibieron bien un tratamiento con inhibidores de IL-6 (353, tocilizumab; 48, sarilumab) o bien solo el tratamiento estándar, al ser asignados a un grupo control (402), en las 24 horas previas a necesitar soporte respiratorio o cardiovascular en la UCI.
Según lo publicado, en el día 21 de tratamiento, la mediana del número de días sin necesidad de soporte fue de unos 10 con los inhibidores de IL-6 frente a cero con la atención estándar. Además, la mortalidad hospitalaria fue del 27% con la inhibición de IL-6 frente al 36% con el tratamiento estándar.
En el otro ensayo, COVACTA, sobre más de 400 pacientes hospitalizados con neumonía grave por covid-19, se estudió de forma aleatorizada el efecto de tocilizumab frente a placebo. En el día 28, el estado clínico y la mortalidad no difirieron entre los grupos. “El uso de tocilizumab no resultó en un estado clínico significativamente mejor ni en una menor mortalidad que el placebo a los 28 días”, escriben los autores en el estudio.
¿Por qué los resultados no coinciden? Antonio Cubillo,director del Centro Integral Oncológico Clara Campal HM CIOCC Madrid, e investigador principal del estudio COVACTA –en el que han participado 62 centros hospitalarios de Europa y América del Norte- lo explica así: “En COVACTA participaron en total 452 pacientes, 294 recibieron tocilizumab y 144 el tratamiento estándar sin tocilizumab, por lo que el ensayo no tenía potencia estadística suficiente para detectar una diferencia en mortalidad a los 28 días, medida que se ha tratado de comparar entre los diferentes ensayos. La situación clínica de los pacientes incluidos era muy heterogénea, en la rama sin tocilizumab había un mayor porcentaje de pacientes que recibieron tratamiento con dexametasona, corticoide que tiene un beneficio demostrado en estos pacientes y no se utilizó ningún criterio ni marcador de inflamación como criterio de inclusión. Esto ha hecho, en mi opinión, que, aunque se detectaba un beneficio del uso del tocilizumab en el tiempo hasta el alta hospitalaria o el tiempo de estancia en UCI, el ensayo no alcanzara la significación estadística en su objetivo primario”.
También interpreta NEJM en un editorial las aparentes discrepancias de ambos estudios, señalando que el momento de la inhibición de IL-6 y el uso concomitante de glucocorticoides podrían afectar a los resultados del tratamiento.
El director de HM CIOCC Madrid apunta además que en los datos comunicados del RECOVERY –estudio promovido por la Universidad de Oxford sobre miles de pacientes covid-, pendientes de revisión por pares, “se trataron en total 4.116 pacientes, 2.022 recibieron tocilizumab y 2.094 el tratamiento estándar sin tocilizumab, por lo que la potencia estadística para demostrar una disminución de la mortalidad a los 28 días es claramente mayor”. En concreto, a los 28 días, la mortalidad fue del 29% entre los pacientes que recibieron el inhibidor de IL-6 frente al 33% de los que no lo recibieron. “La inmensa mayoría de pacientes en ambos brazos del estudio (82%) y con distribución homogénea estaban recibiendo también dexametasona. Adicionalmente se utilizaba un criterio de hiperinflamación -proteína C reactiva mayor (PCR) o igual a 75 mg/L- como criterio de inclusión. Esto se ha traducido en que se demuestra que en pacientes ingresados por neumonía con covid-19, hipoxia y PCR elevada, la combinación de tocilizumab y dexametasona reduce la mortalidad de los pacientes que precisan aporte de oxígeno en un tercio y esta misma combinación reduce a la mitad la mortalidad de los pacientes que requieren soporte ventilatorio avanzado”.
El investigador concluye que “los datos de la combinación de ambos fármacos son realmente, a mi entender, muy significativos para el manejo de nuestros pacientes”, y destaca el buen perfil de seguridad del fármaco en todos los estudios.
Antonio Cubillo recuerda cómo pusieron en marcha la estrategia terapéutica basada en tocilizumab desde la primera ola: «El viernes 6 de marzo de 2020 uno de nuestros primeros pacientes ingresados por neumonía por covid-19 comenzaba a experimentar síntomas graves de insuficiencia respiratoria. Ya en este el equipo médico advirtió que, el mecanismo de la inflamación pulmonar, origen del rápido agravamiento, que sufrían los pacientes con covid-19 era muy similar al de algunos pacientes oncológicos que presentan neumonitis como efecto secundario de algunos tratamientos de inmunoterapia. Disponíamos de un medicamento que normalmente utilizamos para tratar la neumonitis en pacientes oncológicos en HM CIOCC, el tocilizumab. Además, había resultado eficaz en una decena de pacientes chinos por lo que se había reflejado en la VII versión de las guías de tratamiento de este país del 4 de marzo”.
Uso precoz
Apoyado en las recientes evidencias, incluida la del amplio estudio RECOVERY aún pendiente de revisión de pares, puntualiza Cubillo, “abogaría por el uso precoz (como pusimos en marcha desde un principio en HM Hospitales por nuestra experiencia previa en pacientes oncológicos) de la combinación de tocilizumab y dexametasona en pacientes ingresados que cumplan estas dos condiciones: presencia de hipoxia (definida como saturación de oxígeno en aire ambiente por debajo del 92% o requerir cualquier nivel de aporte de oxígeno), y si presentan un nivel de proteína C reactiva en sangre mayor o igual de 75 mg/L (como marcador de inflamación perfectamente accesible a su determinación en cualquier entorno hospitalario)”.
Una vez que se dispongan de los datos debidamente revisados del RECOVERY y considerado el beneficio de esa combinación farmacológica en los pacientes que reúnen las condiciones descritas, el siguiente paso para el investigador sería tratar “de que las agencias europea y americana aprobaran el uso de la combinación a nivel global, para beneficiar al mayor número de pacientes posible, mientras avanza la vacunación”.
Los siguientes estudios en el ámbito de la covid, reflexiona este especialista, deberían poner el foco “en, al menos, tres estrategias de manera paralela: vacunar con la mayor celeridad posible a la población, mientras se desarrolla la investigación en vacunas para nuevas variantes; desarrollar “combos” de anticuerpos para los pacientes que empiezan a presentar datos analíticos de hiperinflamación, y continuar el desarrollo de antivirales de acción directa”.