Por Liz Highleyman
Muchos sobrevivientes del VIH a largo plazo pueden recordar muy bien los primeros días de la terapia antirretroviral: puñados de píldoras que se toman varias veces al día, necesidades complejas de alimentos, efectos secundarios difíciles y la amenaza constante de la resistencia a los medicamentos. Además, los medicamentos a menudo no podían mantener el virus completamente bajo control.
Pero las cosas han avanzado mucho en los últimos 34 años, desde el advenimiento de la terapia combinada a mediados de la década de 1990 hasta el primer régimen de una sola tableta una vez al día, la aprobación de la profilaxis previa a la exposición y el primer tratamiento completo de acción prolongada. régimen inyectable en 2021.
El desarrollo de la terapia altamente efectiva contra el VIH, que ha convertido una enfermedad inexorablemente fatal en una enfermedad crónica y manejable, es uno de los avances médicos más importantes. Pero los desafíos aún persisten y los investigadores están trabajando arduamente en nuevos avances que podrían permitir a las personas que viven con el VIH tomar medicamentos con menos frecuencia o incluso lograr una cura funcional.
Una historia de avances
El primer informe médico de la enfermedad que se conocería como SIDA apareció en la edición del 5 de junio de 1981 del Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad (MMWR), un resumen epidemiológico semanal de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Los médicos describieron cinco casos inusuales de neumonía por Pneumocystis (PCP) entre hombres jóvenes homosexuales en Los Ángeles. Un mes después, MMWR publicó un segundo informe sobre casos de PCP y sarcoma de Kaposi en la ciudad de Nueva York y California, y el New York Times del 3 de julio publicó un artículo titulado «Cáncer raro visto en 41 homosexuales».
En poco tiempo, quedó claro que estos y otros casos similares eran el resultado de un colapso del sistema inmunológico, que lo hacía incapaz de combatir infecciones o protegerse contra cánceres oportunistas. El misterioso síndrome también se observó en personas con hemofilia, personas que se inyectan drogas y recién nacidos, lo que sugiere que fue causado por un patógeno infeccioso transmitido por la sangre.
En 1983 y 1984, científicos franceses y estadounidenses anunciaron de forma independiente el descubrimiento del retrovirus que causa el SIDA, al que finalmente acordaron llamar virus de inmunodeficiencia humana o VIH. El descubrimiento del virus puso en marcha un esfuerzo global para encontrar tratamientos, vacunas y, con suerte, una cura.
En los primeros años de la epidemia, las personas que vivían con el VIH probaron innumerables terapias, desde la vitamina C hasta la ribavirina y el compuesto Q, con un éxito mínimo. En marzo de 1987, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el primer antirretroviral, AZT (Retrovir o zidovudina). Aunque el fármaco bloqueó la replicación del VIH a corto plazo, causa efectos secundarios graves. Además, pronto se hizo evidente que el virus era capaz de desarrollar resistencia a un solo fármaco, y probablemente sería necesaria una terapia combinada.
Durante los años siguientes, los investigadores, estimulados por activistas del SIDA, desarrollaron otros inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), incluidos ddI (Videx), ddC (Hivid) y d4T (Zerit). Pero debido a que estaban en la misma clase de medicamento que el AZT, se dirigieron al VIH de manera similar e, incluso cuando se combinaron, no pudieron controlar el virus por mucho tiempo.
El gran avance se produjo a mediados de la década de 1990 con la aprobación de los primeros inhibidores de la proteasa, Invirase (saquinavir) en diciembre de 1995 y Crixivan (indinavir) en marzo de 1996. Más tarde ese año, el primer inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI), Viramune (nevirapina), se añadió al arsenal.
La combinación de medicamentos que se dirigen a diferentes etapas del ciclo de vida del VIH finalmente proporcionó el impulso necesario para mantener el virus bajo control. La Conferencia Internacional sobre el SIDA de 1996 en Vancouver tuvo un aire de celebración cuando los investigadores informaron sobre los beneficios de los nuevos cócteles de medicamentos. En un año, las muertes por SIDA se habían reducido casi a la mitad.
Pero tomar los cócteles fue un suplicio, que requirió varias píldoras hasta tres veces al día. Muchas personas con VIH también necesitaban otros medicamentos para prevenir o tratar enfermedades oportunistas, lo que aumentaba su carga de píldoras. Y en poco tiempo, comenzaron a aparecer efectos secundarios inesperados, incluidas anomalías metabólicas preocupantes y cambios en la forma del cuerpo conocidos como lipodistrofia.
Mejora del tratamiento y la prevención
Pero los investigadores no se detuvieron allí, continuando su búsqueda para desarrollar antirretrovirales más convenientes, mejor tolerados y más efectivos.
El primer inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleótidos, tenofovir disoproxil fumarato (TDF), fue aprobado en 2001, allanando el camino en 2006 para el primer régimen de una sola tableta, Atripla (efavirenz / TDF / emtricitabina), que requirió solo una píldora una vez al día. El año siguiente vio el debut de Isentress (raltegravir), el primero de la nueva clase de inhibidores de la integrasa, potentes y bien tolerados.
Junto con los nuevos medicamentos, los investigadores y los médicos también aprendieron más sobre la mejor manera de utilizar el tratamiento antirretroviral. El advenimiento de mejores medicamentos planteó la pregunta de si un tratamiento rápido y potente, denominado “golpe temprano, golpe duro”, podría potencialmente eliminar el VIH, pero esa esperanza resultó esquiva.
En un esfuerzo por limitar los efectos secundarios de los medicamentos mientras se preserva la función inmunológica, las pautas de tratamiento del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) aumentaron y redujeron el umbral de células CD4 para iniciar el tratamiento según las últimas investigaciones. La primera edición, en 1998, recomendaba comenzar cuando los CD4 cayeran por debajo de 500; las versiones posteriores establecieron el umbral en 350 e incluso 200 (un diagnóstico de SIDA). Algunos investigadores y defensores pensaron que las interrupciones periódicas del tratamiento podrían ayudar a reducir la toxicidad de los medicamentos, pero en 2006, el estudio SMART confirmó que las interrupciones del tratamiento son riesgosas.
Resultó que algunos de los problemas atribuidos a los medicamentos eran más probablemente atribuibles a la infección crónica por el VIH y la inflamación persistente, lo que contribuye a las muchas afecciones de salud que ocurren con más frecuencia y a una edad más temprana en las personas con VIH. Pero esto se puede minimizar si las personas comienzan el tratamiento de inmediato y mantienen su carga viral suprimida. De hecho, las personas que comienzan el tratamiento poco después del diagnóstico tienen una esperanza de vida similar a la de la población general.
En 2010, San Francisco fue la primera ciudad en recomendar que todas las personas diagnosticadas con el VIH deberían comenzar la terapia antirretroviral lo antes posible, independientemente del recuento de CD4; el DHHS hizo lo mismo dos años después. En 2015, el ensayo START confirmó que comenzar el tratamiento temprano produce mejores resultados que esperar hasta que el recuento de CD4 de una persona caiga por debajo de 350, lo que llevó a la Organización Mundial de la Salud a adoptar el tratamiento universal.
El tratamiento del VIH no ha sido el único ámbito de la innovación. Ya en 1994, los investigadores aprendieron que administrar AZT a mujeres embarazadas durante la gestación y el parto, así como a sus recién nacidos, podría prevenir la transmisión de madre a hijo. Los antirretrovirales, si se toman dentro de las 72 horas, también pueden evitar que el VIH se arraigue después de una exposición accidental, un enfoque conocido como profilaxis posterior a la exposición o PEP.
Sobre la base de estos hallazgos, los investigadores comenzaron a estudiar si se podían tomar antirretrovirales con anticipación para prevenir la transmisión sexual del VIH. Los resultados del ensayo iPrEx, informado en 2010, mostraron que Truvada (TDF / emtricitabina) podría reducir el riesgo de transmisión sexual del VIH entre hombres que tienen relaciones sexuales con hombres en más del 90%. La FDA aprobó Truvada para PrEP en 2012. El estudio francés de Ipergay demostró más tarde que tomar PrEP «a pedido» antes y después del sexo también es muy eficaz para hombres homosexuales y bisexuales.
En 2011, los investigadores presentaron la primera evidencia definitiva, del ensayo HPTN 052, de que las personas que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable sostenida no transmiten el VIH a sus parejas sexuales. Así nació la idea de tratamiento como prevención, o Indetectable es igual a Intransmisible (U = U).
La innovación continúa
Si bien la terapia antirretroviral moderna es muy eficaz y, por lo general, puede controlar el VIH, algunas personas, en particular los supervivientes a largo plazo con amplia experiencia en tratamientos y virus altamente resistentes, pueden tener problemas para alcanzar o mantener una carga viral indetectable. Para ellos, Rukobia (fostemsavir), el primer inhibidor de la unión del VIH, o Trogarzo (ibalizumab), la primera terapia con anticuerpos monoclonales para el VIH, pueden salvarles la vida.
Las personas que comienzan el tratamiento temprano tienen más opciones. El potente inhibidor de la integrasa Tivicay (dolutegravir), aprobado en 2013, puede mantener el VIH suprimido con solo otro fármaco, en lugar de los regímenes estándar anteriores de tres fármacos.
Para aquellos que desean tomar medicamentos con menos frecuencia, Cabenuva (cabotegravir / rilpivirina), el primer régimen inyectable completo de acción prolongada, puede ser una opción. Aprobado en enero de 2021, Cabenuva es administrado por un proveedor de atención médica una vez al mes. Los estudios muestran que la administración cada dos meses es igualmente efectiva, ofreciendo la posibilidad de recibir tratamiento solo seis veces al año (la FDA está considerando un programa cada dos meses). Cabotegravir solo cada dos meses también es muy eficaz para la prevención del VIH.
Se están preparando otros medicamentos de acción prolongada. El islatravir, el primer inhibidor de la translocación de transcriptasa inversa de nucleósidos, tiene una vida media prolongada en el cuerpo y se está estudiando como parte de un régimen oral de una vez a la semana en combinación con el NNRTI MK-8507 de acción prolongada experimental de Merck. El islatravir oral también tiene el potencial de usarse una vez al mes para la prevención del VIH, y un implante de islatravir PrEP podría brindar protección durante un año completo.
Investigaciones recientes muestran que el lenacapavir, el primer inhibidor de la cápside del VIH, suprime la carga viral en personas con mucha experiencia en tratamientos con virus multirresistente. Se espera que el lenacapavir para el tratamiento del VIH funcione durante al menos seis meses y también se está estudiando como una opción de PrEP de acción prolongada.
En última instancia, el santo grial del tratamiento del VIH es una cura funcional, lo que significa que las personas pueden mantener la supresión viral sin antirretrovirales durante un período prolongado. Actualmente, una cura funcional sigue siendo difícil de alcanzar, pero se están estudiando numerosas terapias, incluidos anticuerpos ampliamente neutralizantes y vacunas terapéuticas, que tienen el potencial de usarse juntas como parte de un enfoque combinado. Asimismo, la búsqueda de una vacuna preventiva aún no ha dado frutos, pero sigue siendo un área de investigación activa.