Por Keith Alcorn

Dolutegravir o darunavir / ritonavir son igualmente eficaces en el tratamiento de segunda línea, incluso en presencia de un alto nivel de resistencia a los NRTI incluidos en el régimen, según ha descubierto un gran estudio aleatorizado realizado en tres países africanos.

Además, tenofovir y lamivudina se pueden reciclar en el tratamiento de segunda línea incluso en personas con un alto nivel de resistencia a los medicamentos, sin socavar el control viral cuando se toman dolutegravir o darunavir / ritonavir, mostró el estudio.

Los resultados del estudio Nucleosides and Darunavir / Dolutegravir in Africa (NADIA) fueron presentados en la Conferencia virtual de 2021 sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas (CROI) por el profesor Nicholas Paton de la Universidad Nacional de Singapur.

La Organización Mundial de la Salud recomienda (OMS) que las personas que experimentan un rebote viral con un régimen de primera línea que contiene efavirenz o un inhibidor de la proteasa potenciado pueden cambiarse a dolutegravir y dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). La OMS recomienda incluir un nuevo NRTI en el régimen. Como la mayoría de las personas en tratamiento de primera línea ahora toman tenofovir, esto significa cambiar a zidovudina, que se tolera menos que el tenofovir.

Sin embargo, estas recomendaciones se basan en pruebas escasas. En particular, no está claro si cambiar a dolutegravir sin elegir INTI de segunda línea mediante pruebas de resistencia deja a las personas expuestas a un mayor riesgo de fracaso del tratamiento y resistencia a dolutegravir.

Además, no hay evidencia de estudios aleatorizados de que la estrategia de cambiar los INTI sea superior a reciclar tenofovir en el tratamiento de segunda línea, o que dolutegravir sea equivalente a darunavir potenciado en el tratamiento de segunda línea.

El estudio NADIA fue diseñado para responder a estas preguntas.

El estudio

Los investigadores reclutaron a personas con cargas virales superiores a 1000 copias / ml en un régimen de primera línea basado en NNRTI fallido que contenía tenofovir y lamivudina (como efavirenz / tenofovir / lamivudina). Fueron asignados al azar, en primer lugar, para cambiar a dolutegravir o darunavir / ritonavir (800/100 mg), y luego en una segunda asignación al azar, para retener tenofovir o cambiar a zidovudina. Todos tomaron lamivudina. El diseño de este estudio permitió la comparación entre cuatro estrategias para el cambio.

El estudio reclutó a 464 personas que viven con el VIH en siete sitios en Kenia, Uganda y Zimbabwe. Uno de los investigadores del estudio fue el profesor James Hakim de la Universidad de Zimbabwe, un destacado investigador africano del VIH, que murió de COVID-19 en enero de 2021.

El 61% de la población del estudio era femenina y la mitad tenía la enfermedad del VIH avanzada (el 51% tenía un recuento de CD4 por debajo de 200 y el recuento medio de CD4 en la población del estudio era de 194 células). El 27% tenía cargas virales superiores a 100.000 copias / ml, lo que indica un fracaso avanzado del tratamiento del VIH y la probabilidad de un alto nivel de resistencia a los medicamentos. De hecho, el 92% tenía resistencia a lamivudina, el 58,5% tenía resistencia de nivel intermedio o alto a tenofovir y el 18% tenía resistencia de nivel intermedio o alto a zidovudina.

La resistencia a tenofovir de alto nivel es más común en África subsahariana que en otras regiones del mundo; el estudio tenores encontró que el 57% de las personas en su defecto el tratamiento de primera línea en cohortes de tratamiento en África oriental tenido tenofovir resistencia, y una proporción similar en el sur de África. No está claro si la retención de tenofovir después del fracaso del tratamiento de primera línea contribuye a la supresión viral.

El resultado primario del estudio fue la proporción de personas con carga viral suprimida por debajo de 400 copias / ml en la semana 48. No hubo diferencias significativas en el resultado primario entre los dos brazos del estudio en la semana 48; El 90,2% del brazo de dolutegravir y el 91,7% del brazo de darunavir tenían una carga viral por debajo de 400 copias / ml.

La falta de NRTI activos en el régimen no dio lugar a diferencias en la respuesta entre los brazos de dolutegravir y darunavir.

No hubo diferencias significativas en el resultado virológico según la asignación al azar a los INTI; El 92,3% en el grupo de tenofovir y el 89,6% en el grupo de zidovudina tenían una carga viral por debajo de 400 copias / ml, y no hubo diferencia en la tasa de rebote virológico por encima de 1000 copias / ml (4,7% frente a 6,9%).

La resistencia al tenofovir de alto nivel al inicio del estudio no comprometió la respuesta al tratamiento de segunda línea en los participantes asignados al azar a tenofovir; El 94,7% de los del grupo de tenofovir con resistencia de nivel intermedio o alto al tenofovir tenían una carga viral inferior a 400 copias / ml en la semana 48, en comparación con el 93,2% del grupo de zidovudina. Además, las personas con bajo nivel o ninguna resistencia al tenofovir no obtuvieron mejores resultados que aquellas con mayor resistencia al tenofovir; El 88,5% asignado a tenofovir y el 83,5% asignado a zidovudina tenían una carga viral por debajo de 400 copias / ml en la semana 48.

“La falta de NRTI activos en el régimen no dio lugar a diferencias en la respuesta entre los brazos de dolutegravir y darunavir”.

En cuanto a la resistencia a dolutegravir, aunque no hubo diferencia en la tasa de rebote viral por encima de 1000 copias / ml después del cambio (6% en el grupo de dolutegravir y 5,7% en el grupo de darunavir), cuatro personas en el grupo de dolutegravir desarrollaron resistencia al fármaco (tres casos de alto nivel y uno de nivel intermedio). No hubo resistencia al darunavir entre las personas que experimentaron un rebote en el brazo de darunavir.

La resistencia a dolutegravir también se presentó en tres personas del grupo de zidovudina que experimentaron un rebote en comparación con una persona del grupo de tenofovir.

Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y no hubo diferencias significativas en la frecuencia de eventos adversos graves relacionados con el fármaco según el brazo del estudio.

Conclusiones

Los investigadores del estudio concluyeron que los resultados de 48 semanas del estudio NADIA respaldan la recomendación de la OMS de un cambio a dolutegravir en el tratamiento de segunda línea, incluso si los NRTI de segunda línea no tienen actividad prevista. También llegaron a la conclusión de que darunavir / ritonavir es una alternativa sólida al dolutegravir en el tratamiento de segunda línea en el África subsahariana, que proporciona una excelente supresión viral.

“La resistencia de alto nivel a dolutegravir es una preocupación, por lo que necesitamos más datos sobre este riesgo en el uso a largo plazo”, dijo Paton. “No creo que en ese nivel de resistencia, debería afectar la forma en que implementamos este régimen”, dijo en una sesión de preguntas y respuestas después de su presentación. En este estudio, los cuatro pacientes que desarrollaron resistencia a dolutegravir tenían antecedentes de dificultades de adherencia.

El estudio también mostró que el tenofovir y la lamivudina se pueden reciclar en el tratamiento de segunda línea, incluso en personas con mutaciones farmacorresistentes, lo que simplifica el proceso de cambio de tratamiento por programas de tratamiento. Paton reconoció que este hallazgo está en desacuerdo con la práctica normal en el tratamiento de enfermedades infecciosas, donde el fracaso del tratamiento generalmente conduce al cambio de múltiples medicamentos, pero sugirió que es posible que sea necesario revisar las predicciones de resistencia a los NRTI mediante algoritmos.

Cuando se le preguntó si los hallazgos del estudio deberían cambiar las recomendaciones de la OMS, dijo: “En un entorno de enfoque de salud pública, no sé por qué recomendaría cambiar a zidovudina con los datos que hemos visto”.Referencias

Paton N y col. Ensayos de nucleósidos y darunavir / dolutegravir en África (NADIA): resultado primario de 48 semanas . Conferencia sobre retrovirus e infecciones oportunistas, resumen 94, 2021.

En: https://www.aidsmap.com/news/mar-2021/african-study-confirms-dolutegravir-second-line-treatment-and-supports-recycling