En la conferencia virtual HIV Glasgow 2020 se habló de dos estudios en humanos de un nuevo fármaco que está desarrollando Merck & Co en la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI).
Este medicamento, MK-8507, podría administrarse solo una vez a la semana, según estos estudios.
Merck ya tiene un fármaco, islatravir o MK-8591, que se puede dosificar una vez a la semana e incluso se está investigando como una forma potente de profilaxis posexposición (PEP), para la dosificación oral mensual como profilaxis preexposición (PrEP), o incluso por más tiempo si se administra en forma de implante.
Un tratamiento oral diario que combina islatravir y otro medicamento NNRTI de Merck, doravirina, funciona al menos tan bien como un régimen estándar de tres medicamentos, según otro estudio presentado en HIV Glasgow. Sin embargo, los planes para combinar islatravir con doravirina como tratamiento inyectable de larga duración se archivaron cuando un estudio mostró que una versión inyectable de doravirina no duraba lo suficiente en el cuerpo.
Aún no se ha estudiado una versión inyectable de MK-8507, pero los estudios presentados en Glasgow mostraron que después de la dosificación oral, persiste a niveles terapéuticos en el cuerpo tres veces más que la doravirina, lo que sugiere que probablemente podría combinarse con islatravir como terapia oral semanal y tal vez parte de una inyectable de mayor duración.
La primera presentación (P099) informó un estudio de búsqueda de dosis en voluntarios VIH negativos. En este estudio, dos grupos, cada uno de ocho participantes, recibieron dosis orales crecientes de MK-8507 (o un placebo, por lo que cuatro personas en cada grupo recibieron el fármaco activo).
El primer grupo recibió una dosis de 2 mg y luego, después de un período de ‘lavado’ para eliminar el fármaco del cuerpo, 30 mg, luego 200 mg. El segundo grupo recibió 10 mg, luego 100 mg, luego 400 mg. Este segundo grupo también recibió una dosis de 100 mg con comida, para ver si tomar el medicamento con una comida cambiaba la forma en que se absorbía.
Otro grupo recibió dosis más grandes de MK-8507 (400-1200 mg) con el fármaco de benzodiazepina midazolam, dosificado antes o simultáneamente con MK-8507. Esto se debe a que el midazolam, que se usa comúnmente como pastilla para dormir y también es una droga de abuso en algunos lugares, se metaboliza de la misma manera que MK-8507, por lo que podrían reducir los niveles de los demás (el midazolam está contraindicado para usar con otro NNRTI, efavirenz, por esta razón, y debe usarse con precaución con nevirapina y etravirina).
«La dosis de 80 mg pareció suficiente para llevarse a cabo en estudios de dosificación semanales en combinación con islatravir».
La primera serie de estudios mostró que con las tres dosis más altas de MK-8507 – 100 mg, 200 mg y 400 mg – los niveles del fármaco en la sangre se mantuvieron en un nivel objetivo de 300 nanomolar durante al menos una semana (este nivel se define como seis veces el nivel necesario para reducir la replicación del VIH en un 50%).
La «vida media» observada (el tiempo necesario para que los niveles del fármaco caigan un 50% después de la dosis) fue de 56 a 69 horas; esto contrasta con las 12-21 horas para la doravirina.
Los estudios también mostraron que la absorción no se vio afectada por los alimentos y que los niveles cuando se combinaron con midazolam, aunque ligeramente más bajos, no lo fueron significativamente.
La segunda presentación (O416) informó un estudio de búsqueda de dosis en personas con VIH que nunca habían tomado terapia antirretroviral (TAR). En este estudio, 18 personas (todos hombres y blancos, con una edad promedio de 34 años) se dividieron en tres grupos de seis a quienes se les administró una dosis única de MK-8507. El primer grupo recibió 300 mg, el segundo 80 mg y el tercero 40 mg.
Se midieron los niveles de fármaco y la supresión viral y se controlaron los efectos secundarios. En el caso de los eventos adversos, el único que se pensó que estaba relacionado con el fármaco fue un dolor de cabeza en tres personas; no hubo anomalías de laboratorio.
La carga viral promedio al inicio del estudio fue de 4.8 logaritmos, lo que equivale a 63.100 copias / ml, con un rango en los 10 voluntarios de 10,000 a 126,000 copias.
Las dos dosis más grandes de MK-8507 produjeron una caída similar en la carga viral de aproximadamente 1,5 logaritmos, lo que equivale a una reducción de 35 veces. Sin embargo, la dosis de 40 mg solo produjo la mitad, una caída de 17 veces. Se necesitaron cuatro días (96 horas) para que la carga viral cayera un logaritmo (una reducción de diez veces) y una semana hasta los niveles más bajos observados. En tres sujetos que no comenzaron el TAR convencional hasta dos semanas después de la dosis de MK-8507, y en uno que decidió no comenzar el TAR, las cargas virales persistieron 1,5 logaritmos por debajo del valor inicial durante esa semana adicional.
Después de 14 días, uno de estos participantes desarrolló una única mutación de resistencia a los medicamentos en su VIH, F227C. Este alto nivel de resistencia a la mutación confiere doravirine y otros NNRTI, pero, curiosamente, confiere hiper- susceptibilidad a islatravir. Esto significa que su aparición en pacientes a los que se les administran ambos fármacos podría no conducir al fracaso (y, de todos modos, es poco probable que surja tan rápido en la terapia de combinación).
Los niveles de MK-8507 se mantuvieron por encima de los niveles terapéuticos durante poco menos de una semana con la dosis de 80 mg y durante dos semanas con la dosis de 300 mg. Merck anunció que, para sus fines, la dosis de 80 mg parecía suficiente para llevarla a estudios de dosificación semanales en combinación con islatravir.Referencias
Ankrom W, Schaeffer A et al. Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética después de la administración de dosis únicas y múltiples del nuevo NNRTI MK-8507 con un brazo de interacción de midazolam. VIH Glasgow 2020, presentación de póster P099.
Ankrom W, Schürmann D et al. Las dosis únicas de MK-8507, un nuevo NNRTI del VIH-1, redujeron la carga viral del VIH durante al menos una semana. VIH Glasgow 2020, presentación oral O416.
En: https://www.aidsmap.com/news/oct-2020/new-once-week-drug-could-be-part-weekly-oral-treatment